Caretaker-genen
Waarom maakt mutatie van een enkele kopie van een tumorsuppressorgen een individu zo vatbaar voor kanker als veel genen moeten worden gemuteerd om de volledig neoplastische toestand te bereiken? Veel van de tumor suppressor genen spelen ook een rol, direct of indirect, als ‘ verzorgers.’Caretakergenen zijn genen die verantwoordelijk zijn voor het gezond houden van andere genen (d.w.z. het onderdrukken van mutatie). Een goed voorbeeld van een tumorontstoringsgen met één of andere caretaker capaciteit is het gen p53. Dit gen wordt gemuteerd in meer dan 50% van alle menselijke tumors en is daarom een belangrijke bijdrager aan de vooruitgang van kanker. Naast het spelen van een directe groei regulerende rol, speelt p53 een secundaire rol in het helpen van het genoom te herstellen van het beschadigen van mutaties. Het speelt een kritieke rol in een celcyclus ‘checkpoint’ voorafgaand aan DNA-replicatie, die of de cel toestaat om beschadigd DNA te pauzeren en te herstellen, of signaleert de cel om zichzelf door een weg genoemd ‘apoptosis’ te vernietigen als het te zwaar beschadigd is. Aldus, leiden de tekorten in Gen p53 tot het verminderen van de capaciteit van de cel om voor schade aan zijn eigen DNA te zorgen. Dit leidt dan tot hogere mutatiepercentages, hetzij spontaan, hetzij door blootstelling aan mutagenen, die tot snelle accumulatie van tekorten in andere genen leiden.
de echte’ caretaker ‘ genen zijn echter over het algemeen directer betrokken bij het herstel van het DNA en creëren veel hogere mutatieniveaus dan die welke normaal geassocieerd worden met p53 mutaties. Bovendien kunnen zij hoge mutatiepercentages veroorzaken, zelfs in cellen die niet aan mutagenen worden blootgesteld. Twee van de best bestudeerde caretaker genen zijn mlh1 en msh2, die genen betrokken bij mismatch reparatie van DNA basissen die zijn misincorporated tijdens DNA replicatie. Aldus, verhogen de veranderingen in deze genen zeer het tarief van puntveranderingen in genen. Met dit hogere tarief van verandering, is het dan een vraag wanneer genoeg veranderingen zullen voorkomen om tumorontwikkeling te veroorzaken, eerder dan als een tumor zich zou kunnen ontwikkelen.
Er zijn andere vormen van DNA-instabiliteit dan mismatchreparatie, die nog vaker voorkomen bij kanker. De mechanismen van deze soorten instabiliteit worden minder goed begrepen, maar zij impliceren schrapping of duplicatie van belangrijke segmenten van chromosomen, chromosomale translocaties, aneuploïdie, en andere chromosomale aberraties. Deze chromosomale instabiliteiten dragen op een aantal manieren bij aan de progressie van kanker.
deleties van DNA-segmenten kunnen leiden tot verlies van tumorontstoringsgenen (Figuur 3), waardoor de tumor agressiever groeit. Duplicaties van segmenten van chromosomen kunnen verhoogde exemplaaraantallen van protooncogenes (figuur 1) veroorzaken, die tot hogere niveaus van uitdrukking leiden die deze genen leiden om tumorgroei te bevorderen. Chromosomale translocaties zijn ook gevonden om aan tumorigenesis bij te dragen door de fusie van een oncogeen met een ander gen te veroorzaken (figuur 1). De chromosomale translocatie resulteert meestal in de fusie van het proto-oncogeen met een ander gen op het andere chromosoom. Het expressiepatroon van het fusiegen in de weefsels van het lichaam wordt gewoonlijk veranderd ten opzichte van de normale Proto-oncogene uitdrukking. Opnieuw, kan dit in specifieke tumortypes resulteren.
bij een aantal genetische ziekten, zoals het syndroom van Bloom en Fanconi ‘ s bloedarmoede, lijkt het primaire defect chromosomale instabiliteit te zijn. De individuen met deze syndromen zijn zeer vatbaar voor tumorigenesis ook. Aldus, is het duidelijk dat een aantal enige genen aan dit type van instabiliteit kan bijdragen. Het gen van het syndroom van de bloei lijkt een helicase te zijn die waarschijnlijk betrokken is bij een aspect van chromosoomreplicatie. Een aantal verschillende genen kan eigenlijk Fanconi ‘ s bloedarmoede veroorzaken, hoewel hun functies onbekend zijn. Aldus, zal een significant aantal individuele genen waarschijnlijk tot de chromosomale instabiliteit van tumors kunnen bijdragen als zij worden beschadigd.
