samenvatting: in een Fase II-studie werden 66 patiënten met gevorderde borstkanker (mediane leeftijd 56 jaar; bereik 28 tot 75 jaar) behandeld met paclitaxel (Taxol), 175 mg/m2 geïnfundeerd gedurende 3 uur, en carboplatine (Paraplatine), gedoseerd om een oppervlakte onder de concentratie-tijd curve (AUC) van 6 mg min/mL te bereiken; de behandeling werd elke 3 weken herhaald. In totaal 38 (58%) patiënten hadden eerder adjuvante chemotherapie gekregen, 21 met een regime met een anthracycline of mitoxantron (Novantron). Vanaf mei 1997 zijn 295 cycli paclitaxel-carboplatine toegediend, 248 (84%) in volledige dosis. De relatieve dosisintensiteit van paclitaxel is 0,9 (bereik 0,5 tot 1,2). Van de 66 patiënten bereikten 8 (12%) een complete respons en 27 (41%) een partiële respons, met een totale respons van 53%. Graad 3 tot 4 toxiciteiten omvatten anemie( 5%), leukopenie (25%), trombocytopenie (5%), misselijkheid/braken (7%), myalgieën/artralgieën (4%), allergische reactie, neurotoxiciteit en infectie (elk 2%). Alopecia is universeel. Mediane tijd tot progressie is 8,9 maanden; de mediane overleving is nog niet bereikt. We concluderen dat de combinatie van paclitaxel en carboplatine een significante activiteit heeft bij gevorderde borstkanker en gemakkelijk kan worden toegediend op een poliklinische basis met beheersbare toxiciteit.

Paclitaxel (Taxol) is een van de meest opwindende nieuwe geneesmiddelen tegen kanker, met indrukwekkende klinische activiteit bij verschillende tumortypen, zoals eierstokkanker, borst -, long-en hoofd-halskanker. Bovendien hebben een aantal klinische studies de activiteit van dit medicijn vastgesteld bij patiënten met gevorderde borstkanker, zelfs bij patiënten die eerder werden behandeld met antracyclinen.

twee studies hebben gemeld dat de combinatie van paclitaxel en cisplatine (Platinol) zeer effectief is bij gevorderde borstkanker. Substitutie van carboplatine (Paraplatine) voor cisplatine kan de behandeling worden gegeven op een poliklinische basis, zelfs bij patiënten met een verminderde hart-of nierfunctie. Carboplatine heeft ook een significante activiteit aangetoond bij onbehandelde patiënten met gevorderde borstkanker.

onze groep publiceerde onlangs de resultaten van een Fase II studie van de combinatie van paclitaxel en carboplatine bij anthracycline-resistente gevorderde borstkanker. De uitstekende verdraagbaarheid en definitieve activiteit van deze combinatie hebben ons ertoe gebracht om de huidige fase II studie uit te voeren die het gebruik ervan als eerstelijnschemotherapie bij patiënten met gevorderde borstkanker evalueert.

patiënten en methoden

inclusie-en uitsluitingscriteria-om in aanmerking te komen voor deze studie moesten alle patiënten aan alle volgende criteria voldoen:: (1) histologisch bewijs van inoperabele, lokaal gevorderde (stadium IIIB) of gemetastaseerde borstkanker; (2) meetbare of Evalueerbare ziekte buiten eerder doorstraalde gebieden, tenzij verdere progressie werd gedocumenteerd; (3) performance status £ 2 op de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) schaal; (4) Leeftijd 3 18 jaar; (5) adequate beenmerg -, lever-en nierfunctie; (5) een levensverwachting van 3 3 maanden; en (6) Een getuige geà nformeerde toestemming volgens ons institutioneel beleid. Voorafgaande palliatieve radiotherapie of hormonale therapie was toegestaan, maar dit moest ten minste vier weken vóór deelname aan het onderzoek zijn stopgezet.

patiënten werden van de studie uitgesloten indien zij een van de volgende kenmerken hadden: (1) symptomatische hersenmetastasen; (2) neoplasma in het verleden of in de huidige voorgeschiedenis, met uitzondering van nonmelanoom huidkanker of carcinoom in situ van de baarmoederhals, behandeld met curatieve Intentie; (3) voorgeschiedenis van atriale of ventriculaire aritmieën en / of congestief hartfalen, zelfs indien medisch gecontroleerd; (4) reeds bestaande motorische of sensorische neurotoxiciteit graad 2, volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO); (5) actieve infectie of een andere ernstige onderliggende medische aandoening die het vermogen van de patiënt om een protocolbehandeling te krijgen zou aantasten; of (6) zwangerschap.

evaluatie van de voorbehandeling omvatte een volledige medische anamnese, lichamelijk onderzoek, volledige bloedceltelling (CBC), compleet biochemisch panel, elektrocardiogram, röntgenfoto van de borst, botscan, echografie van de lever en computertomografische (CT) scan, zoals geïndiceerd. De CBC telling en biochemie werden herhaald voorafgaand aan elke kuur van chemotherapie.

behandelingsregime-het chemotherapieregime bestond uit paclitaxel, in een dosis van 175 mg/m2 geïnfundeerd gedurende drie uur, onmiddellijk gevolgd door carboplatine, gedoseerd om een oppervlakte onder de concentratie-tijd curve (AUC) te bereiken van 6 mg × min/mL (volgens de Calvert formule). Het carboplatine werd verdund in 500 mL normale zoutoplossing en toegediend als een 30 minuten durende infusie. De behandeling werd om de drie weken herhaald in een polikliniek.

alle patiënten werden voorbehandeld met dexamethason, 20 mg intramusculair 12 en 6 uur vóór toediening van paclitaxel; en dimethideenmaleaat, 4 mg, en cimetidine, 150 mg intraveneus, beide 30 minuten vóór paclitaxel toegediend. Alle patiënten kregen ondansetron (Zofran) als anti-emetische behandeling.

beoordeling van de tumorrespons-de tumorrespons werd elke drie cycli beoordeeld als een CT-scan nodig was om meetbare of Evalueerbare ziekte te documenteren, of na elke cyclus als klinisch onderzoek adequaat was voor de evaluatie van de respons.

dosisaanpassingen / behandelingen voor toxiciteit-Geneesmiddeldoses werden verlaagd als granulocytopenie of trombocytopenie gedurende 3 7 dagen aanwezig was of als febriele neutropenie optrad. De volgende doseringsniveaus werden gebruikt om de dosis paclitaxel aan te passen: niveau 0, 175 mg/m2; niveau 1, 150 mg/m2; niveau 2, 120 mg/m2; en niveau 3, 100 mg/m2. Elke patiënt die de dosis van 100 mg/m2 niet kon verdragen, werd uit het onderzoek gehaald. Dosisverhoging was niet toegestaan.

granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF, filgrastim ), 5 mg/kg/dag, werd toegediend bij patiënten die febriele neutropenie ontwikkelden of bij wie de absolute neutrofielentelling (ANC) daalde tot minder dan 1.000/mL. Bij dergelijke patiënten werd G-CSF profylactisch toegediend tijdens alle volgende cycli.

indien graad 2 neutropenie en / of trombocytopenie aanwezig waren gedurende 3-7 dagen (voor twee opeenvolgende tellingen met een tussenpoos van 1 week) ondanks het gebruik van G-CSF, werd de dosis paclitaxel verlaagd met één dosisniveau. Evenzo werd in gevallen van graad 3 neutropenie en/of trombocytopenie de dosis paclitaxel verlaagd met twee dosisniveaus. Bij patiënten die febriele neutropenie ontwikkelden met of zonder gedocumenteerde infectie en/of ernstige bloeding, werd de dosis paclitaxel verlaagd met drie dosisniveaus. Vóór het begin van de volgende behandelingscyclus moest de ANC 3 1.500/mL en de trombocytentelling 3 100.000/mL bedragen.

bij patiënten die graad 3 of 4 trombocytopenie of granulocytopenie ontwikkelden, werd de dosis carboplatine verlaagd tot een AUC van respectievelijk 5 of 4 mg × min / mL in alle volgende cycli. Indien hematologisch herstel na 2 weken niet optrad, werd de patiënt uit het onderzoek gehaald.

in gevallen van graad 3 mucositis werd de dosis paclitaxel verlaagd met één dosisniveau en die van carboplatine verlaagd om een AUC van 5 mg × min/mL te bereiken. Bij patiënten die neurotoxiciteit graad 4, ernstige overgevoeligheidsreacties, symptomatische aritmieën, tweede – of derdegraads atrioventriculair blok ondervonden, werd de behandeling gestaakt en werd de patiënt uit de studie gehaald. Toxiciteitscriteria waren die welke door de WHO werden gehanteerd.

werkzaamheidseindpunten – tijd tot progressie werd berekend vanaf de start van de behandeling met paclitaxel en carboplatine tot de datum waarop de progressie van de ziekte voor het eerst werd gedocumenteerd, en de overleving werd berekend vanaf de start van paclitaxel-carboplatine tot de datum van het laatste contact of de datum van overlijden. Patiënten die progressievrij waren of op de dag van de laatste update in leven waren, werden gecensureerd. Patiënten met een oorzaak die waarschijnlijk verband houdt met de behandeling werden beschouwd alsof ze tumorprogressie hadden op het moment van overlijden. Tijd tot progressie en overleving werden berekend met de Kaplan-Meier methode.

resultaten

van januari 1996 tot maart 1997 namen 66 patiënten deel aan de studie. De geselecteerde patiënt-en tumorkenmerken worden weergegeven in Tabel 1. De meeste patiënten waren symptomatisch bij de presentatie en hadden twee of meer gemetastaseerde plaatsen. In totaal hadden 38 (58%) patiënten eerder adjuvante chemotherapie gekregen, van wie 21 waren behandeld met een regime met een anthracycline of mitoxantron (Novantron). Het mediane recidiefvrije interval van deze 21 patiënten was 28 maanden (bereik 8 tot 80 maanden). Het recidiefvrije interval was £ 1 jaar bij 4 patiënten en > 1 jaar bij 17 patiënten.

vanaf 1 mei 1997 hebben 34 patiënten alle zes de cycli van de behandeling met paclitaxel-carboplatine voltooid, terwijl 10 patiënten hun behandeling nog steeds voortzetten. Redenen voor stopzetting van de behandeling waren tumorprogressie (17 patiënten), vroege dood (2 patiënten), vrijwillige terugtrekking (1 patiënten) en toxiciteit (2 patiënten). In totaal werden 295 cycli toegediend, 248 (84%) bij volledige dosis. Het mediane interval tussen cycli is 21 dagen (bereik 19 tot 38 dagen). De relatieve dosisintensiteit van paclitaxel is 0,9 (bereik 0,5 tot 1,2).

tot nu toe bereikten 8 patiënten (12%; 95% betrouwbaarheidsinterval, 4% tot 20%) een complete respons en 27 (41%; 95% BI , 29% tot 53%) een partiële respons, met een totale respons van 53% (95% BI, 41% tot 65%). Van de 21 patiënten die eerder een anthracycline – of mitoxantron-bevattende adjuvante chemotherapeutische behandeling kregen, bereikten er vier een complete respons en negen een partiële respons op de combinatie van paclitaxel en carboplatine. Complete responsen zijn waargenomen in metastasen van zacht weefsel, osseus, lever en pulmonaal Weefsel.

graad 3-4 toxiciteiten omvatten anemie (optredend bij 5% van de patiënten), leukopenie (25%), trombocytopenie (5%), misselijkheid/braken (7%), myalgieën/artralgieën (4%), allergische reactie, neurotoxiciteit en infectie (elk 2%). Alopecia is universeel.

vanaf mei 1997 vertoonden 29 (44%) patiënten tumorprogressie en 8 (12%) stierven. De mediane tijd tot tumorprogressie is 8,9 maanden (bereik 0,5 tot 14,6+ maanden), terwijl de mediane overleving nog niet is bereikt.

discussie

in dit artikel beschrijven we de voorlopige resultaten van een Fase II-studie die de combinatie van paclitaxel (toegediend via een 3 uur durende infusie) en carboplatine evalueert bij patiënten met gevorderde borstkanker. Voor zover wij weten, is dit de eerste studie die rapporteert over de activiteit van dit regime als eerstelijns chemotherapie bij gevorderde borstkanker.

Paclitaxel is getest in combinatie met verschillende andere geneesmiddelen bij gevorderde borstkanker. De laatste tijd is er steeds meer belangstelling voor het combineren van paclitaxel met cisplatine. De activiteit van deze combinatie bij eierstokkanker maakt het een aantrekkelijk regime voor de behandeling van andere epitheliale maligniteiten, met inbegrip van borstkanker. Substitutie van carboplatine voor cisplatine maakt het mogelijk om de behandeling op een poliklinische basis te geven, zelfs bij patiënten met ernstige comordide ziekten die prehydratatie of de toediening van antracyclinen uitsluiten.

het totale responspercentage van 53% geproduceerd door de combinatie van paclitaxel en carboplatine, waargenomen in deze studie, lijkt hoger te zijn dan het percentage dat wordt bereikt met een vergelijkbare dosis en schema van paclitaxel als monotherapie bij gevorderde borstkanker. Er kunnen echter geen definitieve conclusies worden getrokken over de superioriteit van de combinatie ten opzichte van paclitaxel monotherapie, aangezien er geen gerandomiseerde onderzoeken zijn uitgevoerd waarin de twee regimes werden vergeleken.een interessante bevinding van onze studie was de uitstekende verdraagbaarheid van de combinatie. Ernstige toxiciteit werd zelden waargenomen, met uitzondering van leukopenie, die werd waargenomen bij een kwart van de patiëntenpopulatie. Echter, het daaropvolgende gebruik van G-CSF verbeterde deze bijwerking bij de meeste patiënten.

conclusies

deze studie heeft aangetoond dat de combinatie van paclitaxel (toegediend via een infuus van 3 uur) en carboplatine een significante activiteit heeft bij gevorderde borstkanker en gemakkelijk kan worden toegediend in een poliklinische omgeving met beheersbare toxiciteit, vooral bij patiënten aan wie toediening van antracyclinen of cisplatine is uitgesloten vanwege andere comorbide ziekten. Gerandomiseerde studies waarin deze combinatie wordt vergeleken met andere actieve regimes bij gevorderde borstkanker zijn gerechtvaardigd.

1. Rowinsky EK, Donehower RC: medicamenteuze therapie: Paclitaxel (Taxol). N Engl J Med 332: 1004-1014, 1995.

2. Seidman AD, Reichman BS, Crown JPA, et al: Paclitaxel als tweede en volgende therapie voor gemetastaseerde borstkanker: Activiteit onafhankelijk van eerdere antracyclinerespons. J Clin Oncol 13: 1152-1159, 1995.

3. Wilson WH, Berg SL, Bryant G, et al: Paclitaxel in doxorubicine-refractair of mitoxantron-refractair borstkanker: een Fase I-II studie met 96-uurs infusie. J Clin Oncol 12: 1621-1629, 1994.

4. Gianni L, Munzone E, Capri G, et al: Paclitaxel bij gemetastaseerde borstkanker: Een onderzoek met twee doses via een infusie van 3 uur bij patiënten met een recidief van de ziekte na eerdere behandeling met antracyclinen. J Natl Cancer Inst 87: 1169-1175, 1995.

5. Gelmon KA: tweewekelijkse paclitaxel bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde borstkanker. Semin Oncol 22 (suppl 12): 117-122, 1995.

6. Wasserheit C, Frazein A, Oratz R, et al: Fase II-studie van paclitaxel en cisplatine bij vrouwen met gevorderde borstkanker: een actief regime met beperkende neurotoxiciteit. J Clin Oncol 14: 1993-1999, 1996.

7. O ‘ Brien MER, Talbot DC, Smith IE: Carboplatine in the treatment of advanced breast cancer: a phase II study using a farmacokinetically guided dose schedule. J Clin Oncol 11: 2112-2117, 1993.

8. Fountzilas G, Athanassiadis A, Kalogera-Fountzila A, et al: Paclitaxel door 3-uurs infusie en carboplatine in anthracycline-resistente gevorderde borstkanker: een Fase II studie uitgevoerd door de Hellenic Cooperative Oncology Group. Eur J Cancer 33: 1893-1895, 1997.

9. Miller AB, Hoogsraten B, Staquet M, et al: Reporting results of cancer treatment. Kanker 47: 207-214, 1981.

10. Kaplan EL, Meier P: Niet-parametrische schatting op basis van onvolledige waarnemingen. J Am Stat Assoc 53: 457-481, 1958.

11. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al: cyclofosfamide en cisplatine vergeleken met paclitaxel en cisplatine bij patiënten met stadium III en stadium IV eierstokkanker. N Engl J Med 334: 1-6, 1996.