introductie van celcyclusremmer

het proces van celcyclusregulatie is de activering of inactivering van verschillende regulerende factoren onder toezicht van controlepunten, waardoor het proces van cel-DNA-replicatie en deling in twee dochtercellen in gang wordt gezet. Onder vele regelgevers van de celcyclus, cyclin-afhankelijke kinase (CDK) is bij de kern, en het is een netwerksysteem dat de celcyclus met cyclin en cyclin-afhankelijke kinaseinhibitors (CKIs) regelt. CDKs is een klasse van serine / threonine kinases, en momenteel, worden 13 species gevonden, met inbegrip van CDK1 ~ 13, die een rol in de verordening van de celcyclus van CDKs en transcriptional verordening van CDKs spelen. De regulatie van de celcyclus is, in feite, de regulatie van controlepunten, met G1/s regelgevende punten zijn de belangrijkste. Wanneer de celcyclus door externe signalen zoals de groeifactoren wordt bevorderd, bindt de katalytische subeenheid CDK4/CDK6 aan de regelgevende subeenheid CyclinD, en de CDKs-residuen worden geactiveerd door phosphorylation/dephosphorylation. Na activering van CDKs, wordt de RB proteã ne phosphorylated. Het RB-gen, ook als retinoblastoma-gen wordt bekend, is het eerste gekloonde gen van de tumorontstorer, en zijn capaciteit om een complex met transcriptiefactoren (zoals E2F) te vormen nadat phosphorylation van de proteã ne wordt verloren. E2F speelt een belangrijke rol in de verordening van de celcyclus en veroorzaakt de uitdrukking van CyclinE en CDK2 en vormt een CyclinE/CDK2 complex, die verder fosforylates RB proteã ne en E2F volledig vrijgeeft. later, gaat E2F de kern in om een reeks celcycli in S fase te activeren. In de late fase van de replicatie van DNA tijdens S-fase, wordt CDK2 geactiveerd door cyclinE, die transcriptiefactor E2F op tijd inactiveert, die apoptosis verhinderen door persistently geactiveerde E2F wordt veroorzaakt. de Onderzoeksstatistieken tonen aan dat meer dan 90% van menselijke kanker veranderingen in verwante genen in de wegen van CDK, Cyclin, CKI, en Rb hebben, met CDK en zijn overeenkomstige regelgevende subeenheid Cyclin die het vaakst disfunctioneel zijn. Bovendien bevorderen fluctuaties in de celcyclus chemotherapieweerstand en verminderen ze de effecten van chemotherapie. Daarom is de verordening van CDK / Cyclin-activiteit, die normale celcyclus herstelt, één van de strategieën voor het behandelen van tumoren.

de inhibitors van de celcyclus worden nu gebruikt klinisch

De drugonderzoekers hebben zich gericht op het vinden van verschillende types van CDK en Cyclin inhibitors als grensverleggende middelen tegen kanker. Momenteel zijn CDK-remmers voornamelijk verdeeld in endogeen en exogeen. De grootste klasse van endogene kleine molecuulinhibitors is proteã nen met een laag molecuulgewicht, die in twee brede categorieën volgens verschillen in structurele functies worden geclassificeerd, en één klasse wordt genoemd de dubbele specifieke familieink4, met inbegrip van p15, p16, p18, p19, die de eiwitfamilie remt. Het remmende-afhankelijke eiwit van CyclinD-geassocieerd kinase bindt aan het overeenkomstige vrije CDK4, waardoor de binding van CDK4 aan de overeenkomstige cyclinD wordt geblokkeerd om een katalytisch dimeercomplex te vormen. De andere klasse wordt de Kip familie genoemd, inclusief P21, P27, P57. Deze eiwitfamilie kan een trimer met een dimere complex vormen samengesteld uit cyclin E / CDK2 en cyclinA/CDK1, door het katalytisch actieve centrum van dimeer te blokkeren. De remming van deze endogene inhibitors, wanneer gecombineerd met het kinasecomplex, regelt specifiek zijn activiteit, waardoor de transformatie van de cel van G1 aan S fase nauwkeurig wordt geregeld. De Studies hebben aangetoond dat het voorkomen en de ontwikkeling van veelvoudige tumors met verminderde uitdrukking van CDKs/cyclins of verminderde uitdrukking van endogene inhibitors, zoals schrapping van P16 worden geassocieerd, die verband met de ontwikkeling van melanoom, longkanker, borstkanker, en colorectal kanker heeft. De schrapping van proteã ne P27 is gemeenschappelijk in borstkanker, prostate kanker, dubbelpuntkanker, en gastro-intestinale kanker. Daarom is de schrapping van endogene cdks inhibitor of genmutatie een belangrijke verwijzing voor tumordiagnose. Endogene kleine molecule inhibitors zijn ook een klasse van belangrijke niet-codage RNAs die in recente jaren worden ontdekt. De gebieden van de doelplaats binden aan elkaar om mRNA snel en efficiënt te degraderen of vertaling van de proteã ne te remmen, die de proteã NE op een lager of optimaal niveau controleren en voor het leven activiteiten vereisen. Meer dan 10 microRNAs zijn ontdekt betrokken bij de verordening van de celcyclus. Onder hen, worden miR1-2 en miR3-4 doel CDK4, respectievelijk, en de celcyclus gearresteerd in de fase G1, die de proliferatie van de tumorcel remt; mir-22 doelstellingen CDK6 cellen. De cyclus stagneert in de G1 fase, die senescentie in de cellen van borstkanker veroorzaakt. In verschillende biologische processen, regelen deze miRNAs de vooruitgang van de celcyclus door E2F, CDK, Cyclin, P21, P27, de polymerase alpha van DNA, enz.te richten. om belangrijke regelgevers van de celcyclus te bevorderen of te blokkeren. Exogene inhibitors omvatten antisense nucleïnezuren, antilichamen, kleine interfererende RNA-interferentie (siRNA) en kleine molecuulsamenstellingen. De kleine molecuulsamenstellingen zijn de belangrijkste klasse van exogene CDK-inhibitors. In de afgelopen jaren, als het begrip van kristalstructuur mensen in staat stelt om moleculaire simulatie studies uit te voeren, zijn doorbraken gemaakt in het ontwerp en de ontwikkeling van zeer efficiënte en selectieve studies op chemische remmers van CDK ‘ s. Men kan zeggen dat dergelijke verbindingen elke dag nieuwe leden hebben. Op dit moment, small molecule CDK-remmers kan worden onderverdeeld in de volgende 13 categorieën, Roscovitine en Olomouc, Pyrimidines (PD-033299), Flavonoïden (Flavopiridols), Thiazoles (SNS03), antraceen en zijn derivaten (SU951), piperidone (Paullones), imidazopyridine, pyrazolopyridine (AZ703), pyrazines ( AT751), butyrolacton-1 (butyrolacton-1), scorpionine (UCN-01) en de andere twee soorten. Dertien kleine moleculerinhibitors zijn in klinische studies opgenomen. Zij zijn alle Klein-molecuulchemicaliën van vlakke heterocycles die met ATP voor het binden aan de ATP-bandplaats van CDK-kinase concurreren. De experimenten in vivo toonden aan dat CYC202 goede drugweerstand en goede mondelinge fysiologische activiteit heeft en duidelijke remmende gevolgen op stevige tumors in naakte muizen heeft die door menselijke darmkanker en baarmoederkankercellen worden geïnoculeerd. In Fase Ib-onderzoeken gebruikten 10 patiënten met eierstokkanker CYC gedurende meer dan 20 maanden, zonder toename van tumoren of ernstige behandelingsgerelateerde bijwerkingen, waaronder de tumor van één patiënt met meer dan 30% is gekrompen en sommige patiënten die langer dan één jaar zijn behandeld, hebben een stabiele aandoening. Fase II klinische studies hebben aangetoond dat CYC202 alleen een lichtjes slechter effect heeft en effectief is in combinatie met andere chemotherapeutische drugs. Fase IIb klinische studies met CYC202 in combinatie met capecitabine voor de behandeling van borstkanker, gecombineerd met 2,2-difluorodeoxycytidine of cisplatine voor de behandeling van longkanker en nasofaryngeaal carcinoom zijn ook aan de gang. De ontwikkeling en toepassing van de interferentietechnologie van klein-molecuulrna hebben het mogelijk gemaakt om de genuitdrukking van specifieke molecules van het interventiedoel te bestuderen, en vele wetenschappers zijn begonnen in de synthese van CDK/Cyclin op het genetische niveau in te grijpen. Limaet al. transfected CyclinE-targeting siRNA in Hep3B, HepG2, SNU449 (CyclinE overexpressie) en HuH7 (CyclinE overexpressie) en vond dat CyclinE expressie werd verminderd met 90% in cellen. De synthese van DNA wordt beduidend verminderd, en de cellen ondergaan apoptosis. Galimberti et al. transfected siRNA richten CyclinE, CDK2, en CDK1 in MUISLONGKANKERCELLEN HOP-62, h-522 en H-23, respectievelijk, en vond dat CyclinE / CDK2 apoptosis kan veroorzaken en de proliferatie van longkankercellen remmen. Verminderde CDK1-expressie veroorzaakt door cdk1 siRNA-interferentie veroorzaakt alleen celfasestilstand en vertraagt celproliferatie; terwijl cdk1-en CDK2 siRNA-co-interferentie leiden tot een gelijktijdige afname van CDK1-en CDK2-expressie, waardoor resistentie in de fasen van de celcyclus S en G2/M wordt veroorzaakt. De stagnatie veroorzaakte ook apoptose van de cellen. Cao Yinfang en andere succesvolle transfection van CDK2/CyclinE siRNA recombinante expressie vector in HepG2 cellen bleek dat CDK2 en CyclinE-mRNA expressie significant gedaald, van de cel cyclus werd gearresteerd in de S-fase, G1-fase cellen aanzienlijk toegenomen, caspase-3 activiteit verbeterd, HepG2 cellen apoptose ondergaan, en de cel cyclus wijzigingen waren in overeenstemming met een verminderde proliferatie van HepG2 cellsin vitro na transfection.

functie van celcyclusremmer

met de verdieping van het begrip van de belangrijke rol van celcyclusregulatie in tumorvorming en apoptose, is celcyclusregulatie verder bestudeerd bij tumorchemotherapieresistentie. Cyclin-afhankelijke kinases (Cdks), die een rol in het drijven van de celmotor tijdens de celcyclus spelen, zijn ideale doelstellingen voor tumortherapie. De meeste kankercellen hebben activering, overexpressie van het gen van de celdelingscyclus (cdk) en defecten in CDKIs-functie. De CDK-remmer oefent een onderbrekingsactie uit die de celcyclus remt. In de afgelopen jaren, zijn CDKIs een belangrijk hoogtepunt van kankertherapie geworden, die de activiteit van CDKs in de celcyclus remt. Een reeks klinische studies hebben ook aangetoond dat een enkele toepassing matige effecten kan hebben. Echter, in combinatie met traditionele cytotoxische chemotherapeutische drugs, kan Cdki ‘ s het anti-tumor effect van traditionele chemotherapeutische drugs aanzienlijk verbeteren. Daarom is het onderzoek naar de antikankergevolgen van CDKIs-drugs en andere chemotherapeutische drugs een hot spot in de huidige behandeling van tumorweerstand geworden.

referentie

1. Bendris N, Lemmers B, Blanchard J M. Cell cycle, cytoskelet dynamics and beyond: the many functions of cyclins and CDK inhibitors. Celcyclus. 2015, 14(12):1786-1798.
2. Pitts T M, Davis S L, Eckhardt S G, et al. Het richten van nucleaire kinasen bij kanker: ontwikkeling van de inhibitors van het kinase van de celcyclus. Farmacologie & therapeutica. 2014, 142(2):258-269.Stone A, Sutherland R L, Musgrove E A. Inhibitors of cell cycle kinases: recent advances and future prospects as cancer therapeutics. Crit Rev Oncog. 2012, 17(2):175-198.
3. Xu W, Mcarthur G. Cell Cycle Regulation en melanoom. Huidige Oncologische Rapporten. 2016, 18(6):34.
4. Malumbres M, Barbacid M. Cell cycle, CDKs and cancer: a changing paradigma. Natuur Reviews Kanker. 2009, 9(3):153-166.