Inleiding

Ovarial cancer was de vijfde belangrijkste oorzaak van kanker-geassocieerde mortaliteit bij vrouwen in 2015 in de Verenigde Staten, met 295.414 nieuw gediagnosticeerde gevallen wereldwijd in 2018 en 184,799 kanker-geassocieerde sterfgevallen wereldwijd in 2018 (1,2).Statistische analyses wijzen uit dat 90% van de gevallen van eierstokkanker eenpitheliaal is, waarbij sereus carcinoom het meestvoorkomende pathologische type is met een 5-jaarsoverleving van 43% (3). Conventionele behandeling voor epithelialovarian kanker omvat cytoreductieve chirurgie gevolgd door platina-en taxaan-gebaseerde chemotherapie (4).De ontwikkeling van resistentie tegen chemotherapie vermindert echter desgewenst een recidief na de behandeling (5). Een nauwkeurige en robuuste voorspellende marker van chemoresistance is dringend nodig om de individuele behandeling te verbeteren en de prognose en overleving van patiënten met epitheliale eierstokkanker te verbeteren. De vorige studies hebben een aantal chemoresistance-geassocieerde biomarkers, zoals reactivestromahandtekening, tellers van de cellen van de kankerstam en miRNAs (6-10) geà dentificeerd, maar zij zijn niet gebruikt in klinische praktijk. Effectieve voorspellers van primaire platina-gebaseerde chemotherapieresistentie zouden innovatieve strategieën bieden voor de behandeling van patiënten met epitheliale ovariancancer.dysregulatie van genomische expressie dient een kritische rol in tumorigenese en chemoresistantie bij epithelialovarian kanker. Eerdere vooruitgang bij het ontwikkelen van genomica-gebaseerde en precisiegerichte therapieën heeft nieuwe strategieën opgeleverd voor het kweken van patiënten met eierstokkanker (11). Nochtans, hebben de vorige studies slechts op genuitdrukkingsniveaus geconcentreerd in plaats van te onderzoeken hoe Alternative splicing (AS) transcript architectuur kan beà nvloeden(12,13).

AS is een post-transcriptioneel modificatieproces dat een variabel Rijpe mRNA-transcript uit een enkele Gene produceert door verschillende intronische of exonische gebieden uit de precursormRNA te verwijderen en vervolgens de gesplitste exonen te combineren (14,15). Als genereert mRNAs met verschillende stabiliteiten of codeerpotentiëlen, die kwantitatieve controle van eiwitproductie toelaten en distinct eiwitfuncties bereiken (16). Behoudt cruciale rollen in gespecialiseerde spierfuncties (17), angiogenese (18) en pathologische processen, waaronder gehoorverlies (19), ziekte van Huntington (20) en kanker (21). Nieuw bewijs suggereert dat zoals isassociated met tumorigene processen, zoals tumorproliferatie, invasie, metastase en apoptose (22). Splicing factoren presteren splicing door te binden aan pre-mRNAs, het beïnvloeden exon selectie en het selecteren van desplicing site (23). Splicingfactoren worden differentieel uitgedrukt tussen normale en kankergevallen (24,25). Daarom kan het identificeren als signatureprofielen en het verkennen van splicing factoren nuttige cancerbiomarkers onthullen.

een analyse van AS in kanker is mogelijk geworden met de komst van deep-sequencing technieken die het mogelijk maken de ontdekking van voorheen onbekende prognostische en therapeutische biomarkers voor patiënten met kanker. Prognostische voorspellers gebaseerd op as gebeurtenissen zijn geà dentificeerd bij patiënten met verschillende soorten kanker, met inbegrip vanovarian kanker (26-28). Voor zover wij weten,zijn er echter geen systematische analyses uitgevoerd van chemoresistentie-geassocieerd met ovariancancer, hoewel deze dringend noodzakelijk zijn vanwege de belangrijke rol van chemoresistentie bij het opnieuw optreden van de ziekte. In deze studie werden de RNA-sequencing (RNA-seq) gegevens van het Kankergenoomatlas(TCGA) gebruikt om te onderzoeken of als gebeurtenissen als voorspellers van primaire platina-gebaseerde chemotherapyresistance in sereus ovariaal carcinoom konden bestaan.

materialen en methoden

gegevensverzameling

aangezien profielen werden geanalyseerd met behulp van de TCGA SpliceSeqtool versie 1 van het MD Anderson Cancer Center(https://bioinformatics.mdanderson.org/TCGASpliceSeq/)(29). Zeven soorten as-gebeurtenissen werden aangevraagd met behulp van het percentage gesplitste in (PSI) waarde: Exon skip(ES), alternate promotor (AP), alternate terminator (AT),alternative acceptor site (AA), alternate donor site (AD), retainedintron (RI) en wederzijds exclusieve exons (ME). De PSI-waarden voor de zeven typen AS in ovariumsereus cystadenoma (OV) werden uit TCGA-Splitsingeneq geladen. Als gebeurtenissen met een standaardafwijking>0,05 en een PSI-waarde >75% werden opgenomen. Klinische informatie voor het TCGA-OV-cohort werd verkregen uit de TCGAdatabase (https://portal.gdc.cancer.gov/projects/TCGA-OV)(30). In deze studie werden personen opgenomen die voldeden aan de volgende criteria: i) patiënten die werden gediagnosticeerd met sereus ovariumcarcinoom; ii) patiënten die chemotherapie op basis van platina kregen; en iii) patiënten met welomschreven reacties op chemotherapie. Patiënten zonder AS-informatie werden uitgesloten van deze studie. In totaal werden 63 splitsingsfactoren en hun informatie verkregen uit SpliceAid 2 (31). Niveau drie mRNA-uitdrukkingsgegevens van splitsingsfactoren werden ook verkregen uit het TCGA-gegevensbestand.

statistische analyse

Univariate logistische regressieanalyses werden uitgevoerd om de voorspellende waarde van AS-voorvallen voor op primaryplatinum gebaseerde chemotherapieresistentie te bepalen. Vervolgens werden de 30 meest significante AS-gebeurtenissen uit de univariate analyses opgenomen in multivariate logistieke regressieanalyses om preventiemodellen te bouwen voor elk type AS-gebeurtenis afzonderlijk en voor alle soorten AS-gebeurtenissen gecombineerd. Het Akaike informatiecriterium werd toegepast om het meest geschikte risicomodel te selecteren (32). De voorspellingsnauwkeurigheid van de risicomodels werd geëvalueerd door de receiver operating characteristic (ROC)analyse. De patiënten werden ingedeeld in groepen met een hoog en een laag risico,met de mediane score als cut – off waarde. Kaplan-Meier analyse en een log-rank test werden uitgevoerd om het verschil in totale overleving (OS) tijd tussen de hoog – en laagrisicogroepen te schatten.

resistentie-geassocieerde splicing factor genen werden geïdentificeerd met behulp van univariate logistische regressieanalyse. De correlatietest van Pearson werd gebruikt om te bepalen of de expressie van de genen van de splitsende factor significant geassocieerd was met de PSIvalues van resistentie-geassocieerd Als gebeurtenissen. De regulatory networkmap werd gebouwd op basis van de sterk gecorreleerde splicingfactoren en as-gebeurtenissen.

alle analyses werden uitgevoerd met behulp van R (Versie 3.5.2;www.r-project.org). P<0,05 werd geacht een statistisch significant verschil aan te geven, tenzij anders is aangegeven. Verschillen in clinicopathologische parameters tussen chemogevoelige en chemoresistente groepen, met inbegrip van leeftijd, graad, FIGO (International Federation of Gynaecology and Obstetrics) fase en debulking status (33), werden getest door ongepaarde t-test of de χ2 test.

Procedures

R werd gebruikt om de univariate enmultivariate logistieke analyses uit te voeren en chemoresistance voorspellings modellen te bouwen. Upsetr (versie 1.4.0;http://cran.r-project.org/web/packages/UpSetR/index.html).Het proc-Pakket (versie 1.13.0; http://cran.r-project.org/src/contrib/Archive/pROC/) werd gebruikt om ROC-curves te maken en om de oppervlakte onder de curve (AUC) te berekenen. De Functional Annotation Result Summary tool version6. 8 (https://david.ncifcrf.gov/summary.jsp) uit de database voor annotatie, visualisatie en geïntegreerde ontdekking (versie 6.8) werd gebruikt voor de Genontologie (GO) (http://geneontology.org) analyse van de corresponderende genen (34). Het gen interactienetwerk en correlatienetwerk werden gevisualiseerd met behulp van Cytoscape (versie 3.7.1; http://cytoscape.org).

resultaten

uitgebreide analyse van AS-voorvallen in de OV-gegevens

het totale proces van deze studie wordt beschreven in Fig. 1A. geïntegreerde ASevent-handtekeningen voor 320 patiënten met OV werden samengesteld uit de CGA-database (tabel I). Er werden zeven soorten AS-gebeurtenissen geïdentificeerd, zoals in Fig. 1 ter. Een totaal van 22.036 als gebeurtenissen werden gedetecteerd in 7.404 genen, die suggereren dat één gen meer dan één als gebeurtenis zou kunnen hebben gehad. De volgende aantallen van AS gebeurtenissen werden gedetecteerd voor elk type: 8.280 ES gebeurtenissen in 3.835 genen; 1.535 RIevents in 1.073 genen; 4.841 AP gebeurtenissen in 2.196 genen; 3.806 ATevents in 1.801 genen; 1.735 AD gebeurtenissen in 1.291 genen; 1.741 AAevents in 1.357 genen; en 98 Me gebeurtenissen in 96 genen (Fig. 1C). De meest voorkomende vorm van AS eventswas ES, gevolgd door AP en AT events.

Chemoresistance-associated AS eventsin the OV data

De univariate logistic regression analyses van OVdata uit de TCGA database identificeerden 915 als events associated with chemotherapy resistance in patients with OV (P<0,05;tabel si). Hiervan werden 151 ASevents significant geassocieerd met chemotherapieresistentie (P<0,01; Tabel SII) waren 407 voorvallen risicofactoren voor chemotherapieresistentie en 508 waren beschermende factoren voor chemotherapieresistentie (of<1). De verdeling van 677 genen betrokken bij 915AS gebeurtenissen werd gevisualiseerd in de boos plot (Fig. 2 bis). Een totaal van 640 genen had slechts één type van als gebeurtenis verbonden aan chemoresistance, terwijl 37 genesha meer dan één type van als gebeurtenis verbonden aan hen hadden. Bijvoorbeeld, ES, AA en AD gebeurtenissen in GPR56 werden alle significant geassocieerd met chemoresistance (TableSI).

Go Bioinformatica analyse werd uitgevoerd op 677genen met as gebeurtenissen. Een totaal van 13 biologische processen en 6moleculaire functies werden geïdentificeerd in de go-analyse (P<0,01; Fig. 2B). Deze genen bleken significant geassocieerd te zijn met’ eiwitbinding ‘en’negativeregulatie van transcriptie uit RNA-polymerase II-promotor’. De analyse van het geeneinteractienetwerk voor deze 677 genen onthulde ahub die RHOA, POLR2G, RPS9, DYNLL1 en RPL13A omvatte (de hoogste 5genes met hogere graad van connectiviteit) (Fig. 2C).

Chemoresistance predictors voor patiënten met OV

de top 30 meest significante gebeurtenissen voor elk AS-type(behalve voor ME, die slechts 6 gebeurtenissen had) en voor alle soorten ASevents werden geselecteerd als kandidaten om het onafhankelijke predictieve model voor chemoresistance in OV te identificeren (tabel SIII). Multivariate logistischeregressieanalyse werd uitgevoerd voor de 30 kandidaatgebeurtenissen voor elk type en voor alle gecombineerde as-typen, en het Akaikeinformatiecriterium werd gebruikt om het meest geschikte risicomodel te selecteren (32). De voorspellende modellen zijn weergegeven in Tabel II. De mediascore werd gebruikt als afkapwaarde, de patiënten werden verdeeld in groepen met een hoog en een laag risico en de OK voor elk model werd berekend. Er werden ROC-curven gegenereerd en de AUCs werden vastgesteld om de werkzaamheid van de chemoresistanpredictieve modellen te evalueren. De zeven voorspellers die werden gebouwd met behulp van de zeven soorten as gebeurtenissen toonden aanzienlijke kracht zonder onderscheid te maken van de chemotherapie respons van patiënten met OV. Het model gebaseerd op Es gebeurtenissen was de meest effectieve voorspeller onder de modellen gebaseerd op elk type van AS gebeurtenis, met een AUC van 0,894(Fig. 3). Het model op basis van alle soorten as-gebeurtenissen vertoonde de beste efficiëntie met een AUC van 0,931. De informatie voor als event kandidaten die betrokken zijn bij ditmodel is weergegeven in Tabel III.Dit model werd gebruikt in univariate en multivariate logisticanalyses van chemotherapie resistentie samen met gemeenschappelijke klinische kenmerken. Een score met een hoog risico was een onafhankelijke risicofactor voor chemoresistentie (tabel IV).

To verify the prognostic value of these predictivemodels, Kaplan-Meier analysis and log-rank tests were performed foreach model. Uit de resultaten bleek dat de patiënten in de groepen met een hoog risico in risicomodellen op basis van AP, ES, RI en alle soorten as-voorvallen een kortere overlevingstijd hadden dan patiënten in de groepen met een laag risico (Fig. 4). In het risicomodel op basis van alle soorten as – gebeurtenissen was de mediane OS-tijd voor de groepen met hoog en laag risico respectievelijk 1341 en 1875 dagen (Fig. 4H).

potentieel correlatienetwerk van Asslicingfactoren

zoals voornamelijk wordt geregeld door splicingfactoren.Daarom is het cruciaal om te bepalen of belangrijke splitsingsfactoren chemoresistentie-geassocieerd Als gebeurtenissen in OV reguleren. Univariatelogistische analyses toonden aan dat de mRNA-expressieniveaus van vijfspelende factoren geassocieerd werden met chemoresistentie. Informatie over deze splitsingsfactoren werd verkregen uit SpliceAid2 en werd getoond in Tabel V. vervolgens werden correlatieanalyses uitgevoerd van de expressieniveaus van de vijf splitsingsfactoren en de PSI-waarden van 151 AS events(P<0,01 in univariate analyses). Uit de significante correlaties (P<0,05; Fig. 5A) tussen 70 chemoresistance-associated AS events, waaronder 38 beschermende en32 adverse AS events, en de 5 splitsingsfactoren. De meeste van de beschermende as gebeurtenissen waren positief gecorreleerd met de expressie van splicing factoren, zoals AP PSI waarde van SH3YL1 met Expression van PTBP1, AD PSI waarde van RPL15 met expressie van YBX1, AP psi waarde van CLUL1 met expressie van SYNCRIP. De meeste ongunstige gebeurtenissen waren negatief gecorreleerd met de expressie van splicingfactoren, zoals bij PSI-waarde van UBAP2L met expressie van TRA2B,ES PSI-waarde van RPS24 met expressie van SYNCRIP, ES PSI-waarde van RhoA met expressie van ELAVL4. Representatieve correlaties tussen Als gebeurtenissen en splitsingsfactoren worden weergegeven in de dot plots (Fig. 5B-G).

discussie

eerdere studies hebben zich gericht op de functie van single Als voorvallen geassocieerd met eierstokkanker. Verhoogde expressie van glutathion-specifieke γ-glutamylcyclotransferasesplicingvarianten is gerelateerd aan slechte resultaten bij ovariancancer (35). Onderzoekers hebben ook vastgesteld dat een verhoogd niveau van de mesenchymale spliced variantCD44s en verminderde expressie van de epitheliale variant Cd44v epitheliaal-mesenchymale overgang en invasie van ovariancancancer cellen bevordert (36). Een splice variantvan de tetraspanine KAI1 verzacht zijn tumor-onderdrukkende functie, inducerend celmigratie en resulterend in slechte prognose (37). De gevoeligheid voor chemotherapie is de belangrijkste factor die de overleving bij sereuze eierstokkanker beïnvloedt (38). Echter, voor zover wij weten, slechts een paar studies hebben onderzocht de potentiële rol van ASevents in chemotherapie resistentie van eierstokkanker (39,40). Van voorvallen van de multidrug resistance-associated protein 1 gen inovarian tumors is gemeld dat ze resistentie tegen doxorubicinetherapie veroorzaken (39).Overexpressie van het VIII-deficiënte excision repaircross-complementing group 1 (ERCC1) exon kan de gevoeligheid van displatine in ovariale kankercellijnen verhogen door de proteïne expressieniveaus van ERCC1 te verlagen (40). De huidige studie toonde aan dat het ES-voorval van het ercc1-gen een beschermende factor was voor chemotherapieresistentie, met een OR van 0,069 en een 95% – BI van 0,008-0.638 (tabel SI), wat erop wijst dat deze resultaten consistent zijn met de bovengenoemde studie.Vandaar, demonstreerden deze studies de potentiële rol van als chemotherapieresistentie van OV, en verdere systematische studies van ASsignatures in OV kunnen helpen om potentiële biomarkers en doelstellingen voor chemoresistance te identificeren.

deze studie analyseerde systemisch de rol van AS-signaturen in chemotherapieresistentie met behulp van gegevens van 320patiënten met OV uit de TCGA-database, en bouwde vervolgens krachtige weerstandsvoorspellers. Een totaal van 22.036 als gebeurtenissen werden ontdekt in7, 404 genen. Ongeveer 38% van de as-evenementen waren ES, en het risicomodel op basis van ES-evenementen vertoonde een hoge efficiëntie. ES eventscan worden gevalideerd door PCR. Dus, toekomstig onderzoek moet onderzoeken verbanden tussen ES gebeurtenissen en chemotherapie resistentie in meer detail. Het voorspellende model op basis van alle soorten AS had de beste efficiëntie, waarbij de AUC van de ROC-curve 0,931 bereikte. Dit was veel hoger dan de AUC voor modellen op basis van een enkel type as en was efficiënter dan eerdere voorspellers op basis van singlemRNA-expressie (AUC, 0,8056) (41),de lncRNA-signatuur (AUC, 0,83) (42) of het klinische serum CA125/ascitesleptine (AUC, 0,846) (43). Deze gecombineerde resultaten suggereren dat dit model accurate predicties van chemotherapieresistentie bij patiënten met OV zou kunnen bieden.

bovendien werd in deze studie de potentiële rol van splitsingsfactoren bij chemotherapieresistentie onderzocht. Vijf verschillende factoren werden geassocieerd met chemotherapieresistentie en hun mogelijke doelwitten werden geïdentificeerd. Deze resultaten suggereerden dat splitsingsfactoren betrokken waren bij chemotherapieresistentie bij patiënten met sereuze eierstokkanker. Er is verder werk nodig om te bepalen of regulering van deze specifieke splitsingsfactoren de gevoeligheid voor chemotherapie kan verhogen en het ontstaan van ziekten kan voorkomen.

deze studie bevatte enkele beperkingen. De huidige studie was gebaseerd op RNA-seq-gegevens uit de TCGA-database.Validatie met behulp van andere databases of Grotere cohorten is vereist voor toekomstige studies. Talrijke splicing events en splicing factoren die kunnen worden geassocieerd met het biologische gedrag van OV werden geïdentificeerd en moeten verder worden geëvalueerd in toekomstige experimentele studies.

samengevat werd in deze studie vastgesteld dat ASevents waardevolle voorspellers voor chemotherapieresistentie opleverden.Het gebruikte model verschafte efficiënte risicostratificatie voor hetpredicteren van chemotherapieresistentie bij patiënten met OV. Er werd een splicingcorrelation network gegenereerd om de potentiële relatie tussen splicingfactoren en AS te onderzoeken. Er zijn een aantal waardevolle doelstellingen vastgesteld voor toekomstige validatie. De huidige studie bevestigde de rol van as events in primaire platina-based chemoresistance bij patiënten met sereuze eierstokkanker en verschafte potentiële targets om chemoresistance te overwinnen.

aanvullend materiaal

ondersteunende gegevens

ondersteunende gegevens

ondersteunende gegevens

bevestigingen

niet van toepassing.

financiering

deze studie werd ondersteund door de National Natural Science Foundation of China (subsidie nr. 81872125) en het Onderzoeksfonds Voor De wetenschappelijke en Welzijnsloopbaan van LiaoningProvince (subsidie nr. 20170017).

beschikbaarheid van gegevens en materialen

De tijdens de onderhavige studie gebruikte en/of geanalyseerde datasets zijn op redelijk verzoek verkrijgbaar bij de corresponderende auteur.

bijdragen van auteurs

TS en QY ontwierpen de studie. TS voerde de statistische analyses uit en schreef het manuscript. QY herzien en bewerkt het manuscript. Alle auteurs hebben het eindmanuscript gelezen en goedgekeurd.

ethische goedkeuring en toestemming om deel te nemen

in het oorspronkelijke artikel van de datasets werden de onderzoeken goedgekeurd door de lokale institutionele beoordelingscommissies van alle deelnemende centra en werd geïnformeerde toestemming verkregen van alle patiënten.

toestemming van de patiënt voor publicatie

niet van toepassing.

concurrerende belangen

De auteurs verklaren geen concurrerende belangen te hebben.

	Siegel RL, Miller KD and Jemal a: Cancerstatistics, 2018. CA Cancer J Clin. 68:7–30. 2018. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, SiegelRL, Torre LA and Jemal a: Global cancer statistics 2018: GLOBOCANestimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in185 countries. CA Cancer J Clin. 68:394–424. 2018. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Torre LA, Trabert B, DeSantis CE, MillerKD, Samimi G, Runowicz CD, Gaudet MM, Jemal A and Siegel RL:Eierstokkankerstatistieken, 2018. CA Cancer J Clin. 68:284–296.2018. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Jessmon P, Boulanger T, Zhou W andPatwardhan P: Epidemiology and treatment patterns of epithelialovarian cancer. Expert Rev Antikanker Er. 17:427–437. 2017.Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Bowtell DD, Böhm S, Ahmed AA, Aspuria PJ,Bast RC, Beral V, Berek JS, Birrer MJ, Blagden s, Bookman MA, etal: Een andere kijk op eierstokkanker II: vermindering van sterfte door hooggradige sereuze eierstokkanker. Nat Rev Kanker. 15:668–679. 2015.Bekijk artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
Ryner L, Guan Y, Firestein R, Xiao Y, ChoiY, Rabe C, Lu s, Fuentes E, Huw LY, Lackner MR, et al: upregulation of Periostin and reactive Stroma wordt geassocieerd met Primarychemoresistance en voorspelt klinische resultaten bij epithelialovarian kanker. Clin Cancer Res. 21: 2941-2951. 2015. Bekijk Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Muñoz-Galván S, Felipe Geopend, B,García-Carrasco M, Dominguez-Piñol J, Suarez-Martinez E,Beul-Sivianes EM, Espinosa-Sanchez Een, Navas ik, Otero-Voorsprong D,Marin JJ, et al: Nieuwe markers voor menselijke eierstokkanker dat linkplatinum weerstand tegen de kanker stamcellen fenotype en definenew therapeutische combinaties en diagnostische instrumenten. J Exp ClinCancer Res. 38: 2342019. Lees Meer: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Van Zyl B, Tang D en Bowden NA:Biomarkers van platina resistentie bij eierstokkanker: wat kunnen we gebruiken om de behandeling te verbeteren. Endocr Gerelateerd Aan Kanker. 25: R303–R318. 2018.Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Shu T, Li Y, Wu X, Li B and Liu Z:Down-regulation of HECTD3 by HER2 inhibition makes serous ovariancancancancer cells sensitive to platinum treatment. Kanker Lett.411:65–73. 2017. Bekijk Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Bai L, Wang A, Zhang Y, Xu X en Zhang X:Knockdown van MALAT1 verbetert de chemosensitiviteit van eierstokkankercellen voor cisplatine door remming van de Notch1 signaalweg.Exp Cel Res. 366: 161-171. 2018. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
Bai h, Cao D, Yang J, Li m, Zhang Z andShen K: Genetische en epigenetische heterogeniteit van epitheliale ovariancancer en de klinische implicaties voor moleculaire doeltherapie. J Cell Mol Med. 20:581–593. 2016. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Konecny GE, Winterhoff B and Wang C:genexpressie signatures in ovarian cancer: Promise andchallenges for patient stratification. Gynaecol Oncol. 141:379–385.2016. Bekijk Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Chon HS and Lancaster JM: microarray-basedgene expression studies in ovariumkanker. Kankerbestrijding. 18:8–15.2011. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Salton M and Misteli T: Small moleculemodulators of Pre-mRNA splicing in cancer therapy. Trends Mol Med.22:28–37. 2016. Bekijk Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Narayanan SP, Singh s and Shukla S: a sagaof cancer epigenetics: Linking epigenetics to alternative splicing.Biochem J. 474: 885-896. 2017. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Nilsen TW and Graveley BR: Expansion of eukaryotic proteome by alternative splicing. Natuur.463:457–463. 2010. Bekijk Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Nakka K, Ghigna C, Gabellini D andDilworth FJ: diversificatie van het spierproteoom door alternatieve splicing. Gespierde Skelet. 8:82018. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Chang Sh, Elemento O, Zhang J, Zhuang ZW,Simons M en Hla T: ELAVL1 reguleert alternatieve splicing van eIF4Etransporter om postnatale angiogenese te bevorderen. Proc Natl Acad SciUSA. 111:18309–18314. 2014. Bekijk Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Wang Y, Liu Y, Nie H, Ma X en Xu Z:alternatieve splicing van binnenoorgedrukte genen. Front Med.10:250–257. 2016. Bekijk artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Lin l, Park JW, Ramachandran S, Zhang Y,Tseng YT, Shen s, Waldvogel HJ, Curtis MA, Faull RL, Troncoso JC,et al: Transcriptome sequencing reveals afwijkend alternatief bij de ziekte van Huntington. Hum Mol Genet. 25:3454–3466.2016. Bekijk Het Artikel : Google Scholar: PubMed/NCBI
	Urbanski LM, Leclair N en Anczuków O:alternatieve splicing defecten in cancer: Splicing regulators and their downstream targets, guiding the way to novel cancertherapeutics. Wiley Interdiscip Rev RNA. 9: e14762018. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Martinez-Montiel N, Rosas-Murrieta NH, Anaya Ruiz m, Monjaraz-Guzman E and Martinez-Contreras R:Alternatieve splicing als doelwit voor kankerbehandeling. Int J MolSci. 19 (pii): E5452018. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Dvinge H, Kim E, Abdel-Wahab O en BradleyRK: RNA splicing factors as oncoproteins and tumor suppressors.Nat Rev Kanker. 16:413–430. 2016. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Sveen a, Kilpinen S, Ruusulehto A, LotheRA and Skotheim RI: Aberrant RNA splicing in cancer; Expressionchanges en driver mutaties van splicing factor genen. Oncogene.35:2413–2427. 2016. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Shen s, Wang Y, Wang C, Wu YN en Xing Y:SURVIV for survival analysis of mRNA isovorm variation. Nat Commun.7:115482016. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Song J, Liu YD, Su J, Yuan D, Sun f andZhu J: Systematische analyse van alternatieve splicing signatureunveils prognostische voorspeller voor nier nier helder celcarcinoom.J Cell Physiol. 234:22753–22764. 2019. Bekijk artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
Zhu GQ, Zhou YJ, Qiu LX, Wang B, Yang Y,Liao WT, Luo YH, Shi YH, Zhou J, Fan J and Dai Z: Prognosticalternative mRNA splicing signature in hepatocellulair carcinoom: een studie gebaseerd op grootschalige sequencing data. Carcinogenese. 17 mei 2019.doi: 10.1093 / carcin / bgz073 (Epub voorafgaand aan print).Bekijk Het Artikel : Google Scholar
	Zhu J, Chen Z en Yong L: Systematicprofiling of alternative splicing signature reveals prognosticpredictor for ovarial cancer. Gynaecol Oncol. 148:368–374. 2018.Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Ryan M, Wong WC, Brown R, Akbani R, Su X,Broom B, Melott J and Weinstein J: TCGASpliceSeq a compendium ofalternative mRNA splicing in cancer. Nucleic Acids Res. 44: D1018-D1022. 2016. Bekijk Het Artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Berger AC, Korkut A, Kanchi RS, Hegde AM,Lenoir W, Liu W, Liu Y, Fan H, Shen H, Ravikumar V, et al: een uitgebreide pan-cancer molecular study of gynecologic and borstkans. kankercel. 33:690–705.e9. 2018. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Piva F, Giulietti M, Burini AB andPrincipato G: SpliceAid 2: a database of human splicing factorsexpressie data and RNA target motifs. Hum Mutat. 33:81–85. 2012.Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Akaike h: Information theory and anextension of the maximum likelihood principle. 2e Int. Sympo. on information Theor, 1972. https://doi.org/10.1007/978-1-4612-0919-5_38
	Jayson GC, Kohn EC, Kitchener HC andLedermann JA: ovariumkanker. Lancet. 384:1376–1388. 2014.Bekijk Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Dennis G Jr, Sherman BT, Hosack DA, YangJ, Gao W, Lane HC en Lempicki RA: DAVID: Database for annotation,visualization, and integrated discovery. Genome Biol. 4: P32003.Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Goebel G, Berger R, Strasak AM, Egle D,Müller-Holzner E, Schmidt s, Rainer J, Presul E, Parson W, Lang S,et al: Verhoogde mRNA-expressie van chac1-splitsingsvarianten wordt geassocieerd met een slecht resultaat voor borst-en eierstokkankerpatiënten. Br J Kanker. 106:189–198. 2012. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Bhattacharya R, Mitra T, Ray Chaudhuri Sand Roy SS: mesenchymal splice isovorm of CD44 (CD44s) promotesEMT / invasion and imparts stam-like properties to ovarian cancercells. J Cel Biochem. 119:3373–3383. 2018. Bekijk Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Upheber s, Karle A, Miller J, Schlaugk S,Gross E and Reuning U: alternatieve splicing van KAI1 abrogeert itstumor-suppressieve effecten op integrine avß3-gemedieerde eierstokkankerbiologie. Mobiel Signaal. 27:652–662. 2015. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Markman m: Antineoplastic agents in themanagement of ovarial cancer: Current status and emergingtherapeutic strategies. Trends Pharmacol Sci. 29:515–519. 2018.Bekijk artikel : Google Scholar
	He X, Ee PL, Coon JS and Beck WT:Alternative splicing of the multidrug resistance protein 1/Atpbindingcassette transporter subfamilie gen in ovarian cancercreates functional splice variants and is associated with increasedepressie of the splicing factors PTB and srp20. Clin Cancer Res. 10: 4652-4660. 2004. Bekijk Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Sun Y, Li T, Ma K, Tian Z, Zhu Y, Chen Fand Hu G: the impacts of ercc1 gen exon VIII alternative splicingon cisplatine-resistance in ovarial cancer cells. Kanker Investeren.27:891–897. 2009. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
Zhao H, Sun Q, Li l, Zhou J, Zhang C, HuT, Zhou X, Zhang L, Wang B, Li B, et al: Hoge expressieniveaus van aggf1 en MFAP4 voorspellen primaire op platina gebaseerde chemoresistantie en worden geassocieerd met een ongunstige prognose bij patiënten met serousovarian kanker. J Kanker. 10:397–407. 2019. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Liu R, Zeng Y, Zhou CF, Wang Y, Li X, LiuZQ, Chen XP, Zhang W and Zhou HH: Long noncoding RNA expressionsignature to predict platinum-based chemotherapeutic sensitivity ofovarian cancer patients. Sci Rapport 7: 182017. Bekijk Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Matte i, Garde-Granger P, Bessette p andPiché a: serum CA125 en ascites leptine level ratio predictsbaseline klinische resistentie tegen eerstelijns platina-gebaseerde behandeling en slechte prognose bij patiënten met hooggradige sereuze ovariancancer. Am J Cancer Res. 9: 160-170. 2019.PubMed/NCBI