tekst

het chd1-gen codeert een alom uitgedrukt ATP-afhankelijk chromatine-Remodellerend eiwit dat het openen van chromatine reguleert en een rol speelt in transcriptie (samenvatting door Pilarowski et al., 2018).

het muriene gen ‘CHROMODOMAIN helicase DNA-binding protein-1’ (Chd1) werd geïsoleerd door Delmas et al. (1993)in a search for proteins that binding a DNA promotor element. De aanwezigheid van chromo (chromatin organization modifier) domeinen en een snf2-gerelateerd helicase/ATPase domein leidde tot speculatie dat dit gen chromatin structuur of Gen transcriptie reguleert. Woodage et al. (1997) gekloond en gekarakteriseerd 3 nieuwe menselijke genen gerelateerd aan de muis chd1 gen, aangeduid als CHD1, CHD2 (602119), en CHD3 (602120). Humaan CHD1 codeert een 1,709-aminozuur voorspelde eiwit dat 95,5% identiteit deelt met de 1,711-aminozuur muis chd1 polypeptide. Het onderzoek van opeenvolgingsdatabases onthulde verscheidene meer verwante genen, waarvan de meesten niet gekend waren om gelijkaardig aan Muis Chd1 te zijn, leverend een totaal van 12 hoogst bewaarde CHD genen van organismen zo divers als gist en zoogdieren. Het belangrijkste gebied van opeenvolgingsvariatie is in het C-einddeel van de proteã nen, een gebied met DNA-bindende activiteit in muis Chd1. Gerichte deletie van het enige CHD-gen van Saccharomyces cerevisiae toonde aan dat deletiestammen minder gevoelig waren dan wildtype voor het cytotoxische effect van 6-azauracil. Deze bevinding suggereerde aan Woodage et al. (1997) dat verbeterde transcriptionele arrestatie op RNA-polymerase II pauzeplaatsen als gevolg van 6-azauracil-geïnduceerde nucleotide pool uitputting werd verminderd in de deletie stam en dat gist CHD1 transcriptie geremd. Deze observatie, samen met de bekende rollen van andere proteã nen met chromo of snf2-verwante helicase/Atpasedomeinen, stelde voor dat de wijziging van genuitdrukking door CHD genen door wijziging van chromatinstructuur zou kunnen voorkomen, die toegang van het transcriptional apparaat aan zijn chromosomale malplaatje van DNA kon veranderen.

gist Saga (SPT-Ada-gcn5 acetyltransferase) en SLIK (Saga-achtig) zijn 2 zeer homologe en geconserveerde multisubunit hat-complexen, die bij voorkeur histonen H3 (zie 602810) en H2B (zie 609904) aceteren en Histon H2B deubiquitineren. Pray-Grant et al. (2005) identificeerde chromatin het remodelleren eiwit Chd1 als component van SAGA en SLIK. Hun bevindingen wezen erop dat 1 van de 2 chromodomeinen van Chd1 specifiek interageert met de geméthyleerde lys4-markering op Histon H3 die geassocieerd is met transcriptionele activiteit. Verder toonde het SLIK-complex verbeterde acetylering van een gemethyleerd substraat, en deze activiteit was afhankelijk van een functioneel methylbindend chromodomein, zowel in vitro als in vivo.

Flanagan et al. (2005) beschreef de structuur van de tandemregeling van menselijke chd1 chromodomeinen en zijn interacties met Histon-staarten. In tegenstelling tot HP1 (zie 604478) en Polycomb (zie 602770) eiwitten die enkelvoudige chromodomeinen gebruiken om zich te binden aan hun respectieve gemethyleerde Histon-H3-staarten, werken de 2 chromodomeinen van CHD1 samen om te interageren met 1 gemethyleerde H3-staarten. Flanagan et al. (2005) toonde aan dat de menselijke chd1 dubbele chromodomeinen zich richten op de lysine-4-gemethyleerde histone H3 staart (H3K4me), een kenmerk van actieve chromatine. Methylammoniumherkenning omvat 2 aromatische residuen, niet de 3-residu aromatische kooi die wordt gebruikt door chromodomeinen van HP1-en Polycomb-eiwitten. Bovendien blokkeren unieke inserts in chromodomain 1 van CHD1 de verwachte plaats van H3-staartbinding die in HP1 en Polycomb wordt gezien, in plaats daarvan de H3-binding aan een groef bij de interchromodomainverbinding.

Gaspar-Maia et al. (2009) toonde aan dat chromatin het remodelleren factor Chd1 wordt vereist om het open chromatin van pluripotent embryonale stamcellen van de muis te handhaven. Chd1 is een euchromatin proteã ne die met de promotors van actieve genen associeert, en downregulation van chd1 leidt tot accumulatie van heterochromatin. Chd1-deficiënte embryonale stamcellen zijn niet meer pluripotent, omdat zij niet in staat zijn om tot primitieve endoderm te leiden en een hoge neiging tot neurale differentiatie hebben. Voorts wordt Chd1 vereist voor het efficiënte herprogrammeren van fibroblasten aan de pluripotent staat van de stamcel. Gaspar-Maia et al. (2009) concludeerde dat Chd1 essentieel is voor open chromatin en pluripotency van embryonale stamcellen, en voor somatische cel die aan de pluripotent staat herprogrammeren.

Zhao et al. (2017) zocht naar ‘synthetisch-essentiële’ genen in kanker: die die af en toe in sommige kanker worden geschrapt maar bijna altijd in de context van een specifieke tumor-suppressordeficiëntie worden behouden. Zij stelden dat dergelijke synthetisch-essentiële genen therapeutische doelwitten in kanker zouden zijn die specifieke tekorten van het tumorontstoringsapparaat Herbergen. Naast bekende synthetisch-letale interacties, ontdekte deze benadering de chromatine helicase DNA-bindende factor CHD1 als een vermoedelijk synthetisch-essentieel gen in PTEN (601728)-deficiënte kankers. Bij PTEN-deficiënte prostaat-en borstkanker onderdrukte depletie van CHD1 de celproliferatie, celoverleving en tumorigenisch potentieel grondig en specifiek. Mechanistisch stimuleert functionele PTEN de gsk3-bèta (605004)-gemedieerde fosforylatie van chd1-degron domeinen, die de afbraak van CHD1 via de bèta-TrCP (BTRC; 603482)-gemedieerde ubiquitination-proteasoomweg bevordert. Omgekeerd resulteert PTEN-deficiëntie in stabilisatie van CHD1, die op zijn beurt de trimethyl-lysine-4 Histon H3 (H3K4me3) activeert; zie 602810) modificatie om de transcriptie van het PROTUMORIGENE TNF (191160)-NF-kappa-B (zie 164011) gennetwerk te activeren. Zhao et al. (2017) concludeerde dat hun studie een nieuwe PTEN-route bij kanker identificeerde en een kader bood voor de ontdekking van ’trackable’ targets bij kanker die specifieke tumor-suppressordeficiënties Herbergen.

Woodage et al. (1997) bracht het menselijke chd1-gen in kaart tot 5q15-q21 door PCR-screening van de Ceph YAC-bibliotheek.

bij 5 niet-verwante meisjes met Pilarowski-Bjornsson syndroom (PILBOS; 617682), Pilarowski et al. (2018) identificeerde heterozygote missense mutaties in het chd1 gen (zie bijvoorbeeld 602118.0001-602118.0004). Ze identificeerden een heterozygote mutatie in CHD1 bij een ander meisje met een neurologische ontwikkelingsstoornis, maar ze droeg ook biallelische, waarschijnlijk pathogene mutaties in het wdr62 gen (613583) en werd daarom niet verder bestudeerd. Alle patiënten werden geà dentificeerd door geheel-exome het rangschikken studies en samenwerking met andere onderzoekers door het GeneMatcher-gegevensbestand. De 5 resterende patiënten hadden allemaal mutaties die het verlies van arginine beïnvloedden, en verscheidene van de mutaties bevonden zich in structureel belangrijke regio ‘ s. De cellen die van één van de patiënten worden afgeleid toonden een globale verhoging van een gesloten chromatin wijziging (H3K27me3) in vergelijking met controlecellen, die suggereren dat de verandering functionele gevolgen had. In vitro functionele studies en studies met patiëntencellen werden niet uitgevoerd bij de andere patiënten. De auteurs identificeerden 3 eerder beschreven patiënten in grote onderzoeken bij personen met autisme die de novo missense (L1016V en R1203Q) en nonsense (Leu1517fsTer) mutaties hadden in het chd1-gen; de fenotypische informatie die in deze rapporten werd verstrekt was echter beperkt. Een extra patiënt met een deletie die het RGMB-gen (612687) en het grootste deel van het chd1-gen omvat, was gemeld, maar dit kind had geen neurologische afwijkingen in de ontwikkeling. Pilarowski et al. (2018) concludeerde dat missense mutaties in het chd1 gen neurodevelopmental defecten kunnen veroorzaken door een dominant-negatief effect in plaats van door haploinsufficientie.