tekst

het cav1-gen codeert caveolin-1, een integraal membraaneiwit dat rijk is in het endotheel en andere cellen in de longen. Het is de belangrijkste component van de kolf-achtige invaginaties van het plasmamembraan bekend als caveolae (samenvatting door Austin et al., 2012).

Glenney (1992) kloneerde en sequenced een humaan cDNA codering caveoline Uit Long. Hij observeerde een opvallende sequentie gelijkenis met het vesikel transport eiwit VIP21 (zie Kurzchalia et al., 1992). Scherer et al. (1996) besprak de literatuur over caveolin. Structureel, kan caveolin in 3 verschillende gebieden worden verdeeld: een hydrofiel cytosolic n-einddomein, een membraan-spanend gebied, en een hydrofiel C-einddomein. Het C-einddomein ondergaat palmitoylation (s-acylation) op 3 cysteine residuen, die voorstellen dat zowel het membraan-spanend gebied als het C-einddomein van caveolin met het membraan worden geassocieerd. Zij verklaarden dat caveolin als steigerproteã ne kan functioneren voor het organiseren en concentreren van bepaalde caveolin-op elkaar inwerkende molecules binnen caveolae membranen.

het CAV1-gen wordt vertaald als een volledig eiwit van 178 aminozuren in zijn alfa-isovorm. Met behulp van immunohistochemical studies, Austin et al. (2012) vond dat CAV1 hoofdzakelijk op het endotheelceloppervlak van longslagaders wordt uitgedrukt, met wat het bevlekken in het cytoplasma van endotheelcellen.

Caveolae (‘kleine grotten’) zijn plasmamembraan specialisaties aanwezig in de meeste celtypen. Scherer et al. (1996) merkte op dat zij in adipocytes het meest opvallend zijn waar zij tot 20% van de totale oppervlakte van het plasmamembraan vertegenwoordigen. Cytoplasmisch georiënteerde signaalmoleculen zijn geconcentreerd binnen deze structuren, waaronder heterotrimere guaninenucleotide-bindende eiwitten (g-eiwitten; zie 600239), Src-achtige kinasen (zie 124095), proteïnekinase C-Alfa (176960) en Ras-gerelateerde Gtpasen (zie 139150). De caveolar localisatie van signalerende molecules kan een compartmental basis voor het integreren van bepaalde transmembrane signalerende gebeurtenissen verstrekken.

Engelman et al. (1998) reviewed the molecular genetics of the caveolin gen family. Zij vergeleken de genomische organisatie van de genen CAV1, CAV2 (601048), en CAV3 (601253). Het CAV1-gen bevat 3 exonen, terwijl het menselijke CAV2-Gen 2 exonen bevat. De grens van het laatste exon van CAV1 en CAV2 is analoog, wat suggereert dat ze ontstaan zijn door genduplicatie. De spierspecifieke CAV3 wordt bewaard, zowel op het niveau van de sequentie als op het niveau van de chromosomale context, tussen muis en mens. Caveolinen met sequentie gelijkenissen met menselijke CAV1 en CAV2 bestaan in C. elegans.

Ghorpade et al. (2018) toonde aan dat de zwaarlijvigheid in muizen hepatocytes bevordert om dipeptidylpeptidase-4 (dpp4; 102720) samen te stellen en af te scheiden, die met plasmafactor Xa (zie 613872) handelt om vetweefselmacrofagen te ontsteken. Het tot zwijgen brengen uitdrukking van DPP4 in hepatocytes onderdrukte ontsteking van visceraal vetweefsel en insulineresistentie; een vergelijkbaar effect werd echter niet waargenomen met de oraal toegediende dpp4-remmer sitagliptine. De ontsteking en de insulineresistentie werden ook onderdrukt door uitdrukking van caveolin-1 of PAR2 (600933) in vetweefselmacrofagen tot zwijgen te brengen; deze proteã nen bemiddelen respectievelijk de acties van DPP4 en factor Xa. Ghorpade et al. (2018) concludeerde dat hepatocyte DPP4 viscerale vetweefsel ontsteking en insulineresistentie in obesitas bevordert, en dat het richten van deze weg metabolische voordelen kan hebben die onderscheiden zijn van die waargenomen met orale dpp4-remmers.

Scherer et al. (1995) toonde aan dat muriene Cav codeert 1 mRNA maar 2 caveolin isovormen die verschillen door ongeveer 3 kD. Ze noemden de 2 isovormen alfa – en beta-caveoline. Alpha–caveolin bevat residuen 1-178; methionine-32 doet dienst als interne plaats van de vertalingsinitiatie om kortere bèta-caveolin te vormen. De auteurs verklaarden dat beide isovormen van caveolin gericht zijn op caveolae, homooligomers vormen en met proteã nen van G in wisselwerking staan. Alfa – en bèta-caveoline nemen echter een duidelijke maar overlappende subcellulaire verdeling in intacte cellen aan en alleen bèta-caveoline wordt in vivo gefosforyleerd op serineresiduen. Deze bevindingen suggereerden aan de auteurs dat coexpression van alfa – en bèta-caveolin binnen één enkele cel kan worden gebruikt om minstens 2 verschillende subpopulaties van caveolae te produceren die differentieel door een specifiek caveolin-geassocieerd serine kinase kunnen worden geregeld.

Scherer et al. (1996) vond dat residuen 82-101 van muriene caveolin-1 functioneel de basale GTPase activiteit van gezuiverde heterotrimere g proteã nen onderdrukten, terwijl het overeenkomstige gebied van caveolin-2 (dat 30% identiek is) een stimulerend effect had.

Wary et al. (1998) toonde aan dat caveolin-1 functioneert als membraanadapter om de integrine alpha subeenheid (zie 603963) te koppelen aan de tyrosinekinase FYN (137025). Op integrine ligation, wordt FYN geactiveerd en bindt, via zijn SH3 domein, aan SHC (600560). SHC wordt later phosphorylated bij tyrosine-317 en rekruteert GRB2 (108355). Deze opeenvolging van gebeurtenissen is noodzakelijk om integrins aan de weg Ras-ERK te koppelen en de vooruitgang van de celcyclus te bevorderen.

naast de rol van mutaties in CAV3 in limb-girdle spierdystrofie, Engelman et al. (1998) besprak de celcultuur en biochemische bevindingen die suggereren dat erfelijke verschillen in de interactie tussen caveolins en hun partners ook tot andere voorwaarden kunnen leiden. Zij bestudeerden het bewijs dat CAV1 een tumor suppressor gen en een negatieve regulator van de Ras-p42 / 44 kaart kinase cascade is. Verlies van heterozygositeit analyse impliceert 7q31.1 in de pathogenese van veelvoudige types van kanker, met inbegrip van borst, ovariale, prostaat, en colorectal carcinoom, evenals uteriene sarcomen en leiomyomas. Yang et al. (1998) gevonden verhoogde caveolin-1 niveaus geassocieerd met lymfeknoop metastase in prostaatkanker (176807), het verhogen van de mogelijkheid dat CAV1 kan ook fungeren als een oncogeen. Omdat het dichtst bekende gen bij CAV1 het MET-protooncogeen (164860) is, kan deze bevinding echter alleen coamplificatie van CAV1 samen met MET weerspiegelen. MET werd eerst geïdentificeerd en gekloond als een metastase-geassocieerd gen (Giordano et al., 1989).

Tahir et al. (2001) toonde aan dat de uitdrukking caveolin-1 in primaire en metastatische menselijke prostate kanker na androgen ablatietherapie beduidend verhoogd is. Zij toonden ook aan dat caveolin-1 door androgen-ongevoelige prostate kankercellen wordt afgescheiden, en dat deze afscheiding door steroid hormonen wordt geregeld. Hun algemene resultaten vastgesteld caveolin – 1 als autocrine / paracrine factor die wordt geassocieerd met androgeen-ongevoelige prostaatkanker. Zij stelden voor dat caveolin-1 een therapeutisch doel in het geval van prostate kanker zou kunnen zijn.

Engelman et al. (1998) herzien de rol van caveolae en caveolins in insuline signaleren en daarom hun mogelijke rol in diabetes. Zij bespraken ook de rol van caveolae en caveolins in de verwerking van A-BÃ ta amyloid peptide (APP; 104760) in hersenen en daarom hun mogelijke rol in de ziekte van Alzheimer.

Engelman et al. (1998) merkte op dat caveolins met andere steigerfactoren de capaciteit delen om veelvoudige componenten van een signalerende weg te binden. Het bestaan van dergelijke factoren staat duidelijk de cel strengere controle van de activering en repressie van het signaleren toe dan mogelijk zou zijn als alle spelers vrij door het cytoplasma verspreidden. De steigers staan ook voor integratie van signaaltransductiewegen in verschillende modules toe, zodat zij de waarschijnlijkheid van willekeurige cross-talk tussen verschillende wegen verminderen. Een nieuwe klasse van ziektemutaties kan aan het licht komen waarin de worteloorzaak van de wanorde het falen van een regelgevende proteã ne is om behoorlijk met steigerfactoren in wisselwerking te staan.

uit studies in gekweekte boviene aorta endotheelcellen, Feron et al. (1999) afgeleide gegevens die een nieuw mechanisme voor de cholesterol-geïnduceerde stoornis van de productie van stikstofmonoxide door de modulatie van caveolin overvloed in endothelial cellen. Zij stelden voor dat dit mechanisme in de pathogenese van endothelial dysfunctie en de proatherogenic gevolgen van hypercholesterolemia kan deelnemen.

PrPc, de cellulaire, nietpathogene isovorm van prioneiwit (prp; 176640), is een alomtegenwoordige glycoproteïne die sterk tot expressie komt in neuronen. Mouillet-Richard et al. (2000) gebruikte het murine 1c11 neuronale differentiatiemodel om PrPc-afhankelijke signaaltransductie door antilichaam-bemiddelde crosslinking te zoeken. Zij merkten caveolin-1-afhankelijke koppeling van PrPc aan de tyrosinekinase FYN op. Mouillet-Richard et al. (2000) suggereerde dat clathrin (zie 118960) ook zou kunnen bijdragen aan deze koppeling.

Ohnuma et al. (2004) toonde aan dat CD26 (102720) bindt aan het steigerdomein van CAV1 op antigeen-presenterende cellen. De binding vindt plaats door middel van residuen 201 tot 226 van CD26, samen met de serine katalytische locatie op positie 630. Op monocyten die tetanustoxoïdantigenen (TT) tot expressie brengen, leidde de CD26-CAV1 interactie tot CAV1 fosforylering, nfkb (zie 164011) activering en upregulatie van CD86 (601020). Reductie van CAV1-expressie remde CD26-gemedieerde upregulatie van CD86 en ingetrokken CD26-gemedieerde versterking van TT-geïnduceerde t-celproliferatie. Ohnuma et al. (2004) concludeerde dat de CD26-CAV1 interactie een rol speelt in CD86 upregulatie op antigeen-geladen monocyten en de daaropvolgende betrokkenheid van CD86 met CD28 op T-cellen, wat leidt tot antigeen-specifieke T-cel activering.

Hovanessian et al. (2004) identificeerde een behouden CAV1-bindend motief in het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) transmembraanenvelop glycoproteïne gp41. De immunoprecipitatieanalyse toonde aan dat gp41 en synthetische peptides die het CAV1-bindende motiefbonden CAV1 bevatten. Konijnen antilichamen tegen de synthetische peptiden remde T-lymfocyten infectie door HIV primaire isolaten. Hovanessian et al. (2004) merkte op dat antilichamen tegen de peptiden zeldzaam zijn in HIV-geïnfecteerde individuen en stelde voor dat de peptiden nuttig kunnen zijn als universeel B-cel epitope vaccin of als immunotherapeutische agenten. Pelkmans and Zerial (2005) verkenden de rol van kinases in de dynamiek van caveolae. Ze ontdekten dat caveolae werken met andere principes dan klassieke membraanhandel. Ten eerste bevat elke caveolaire laag een setgetal (1 ‘kwantum’) van caveoline-1 moleculen. Ten tweede worden caveolae opgeslagen zoals in stationaire multicaveolaire structuren bij het plasmamembraan, of ondergaan continue cycli van splijting en fusie met het plasmamembraan in een klein volume onder het oppervlak, zonder de caveolaire laag te demonteren. Ten derde verschuift een schakelmechanisme caveolae van deze gelokaliseerde cyclus naar cytoplasmisch transport over lange afstand. Pelkmans en Zerial (2005) identificeerden 6 kinasen die verschillende stappen van de caveolaire cyclus regelen. Hun observaties onthulden nieuwe principes in de handel in caveolae en suggereerden dat de dynamische eigenschappen van caveolae en hun transportcompetentie worden gereguleerd door verschillende kinasen die op verschillende niveaus werken.

Yamamoto et al. (2006) presenteerde bewijs dat lrp6 (603507) wordt geïnternaliseerd met caveoline in menselijke cellijnen en dat de componenten van deze endocytische route nodig zijn voor wnt3a (606359)-geïnduceerde internalisatie van LRP6 en voor accumulatie van beta-catenine (CTNNB1; 116806). De gegevens suggereerden dat WNT3A interactie van LRP6 met caveolin teweegbrengt en rekrutering van AXIN (AXIN1; 603816) aan lrp6 gefosforyleerd door GSK3B (605004) bevordert en dat caveolin daardoor de binding van bèta-catenine aan AXIN remt. Yamamoto et al. (2006) concludeerde dat caveolin kritieke rollen speelt in het veroorzaken van internalisatie van LRP6 en het activeren van de WNT/bèta-catenin-weg.

met behulp van microarray -, immunohistochemische, RT-PCR-en immunoblotanalyses, Wang et al. (2006) vond dat de expressie van CAV1 significant verminderd was in longweefsel en in KRT19 (148020)-positieve epitheliale cellen, maar niet in CD31 (PECAM1; 173445)-positieve endotheelcellen, van patiënten met idiopathische pulmonale fibrose (IPF; 178500) vergeleken met controles. De overdracht van Cav1 naar muizen onderdrukte door bleomycine geïnduceerde IPF. Behandeling van humane pulmonale fibroblasten met tgfb (190180) verminderde CAV1 mRNA en eiwitexpressie. CAV1 onderdrukte tgfb-veroorzaakte extracellulaire matrijzenproductie (ECM) via de weg JNK (MAPK8; 601158), en het gemoduleerde SMAD (b.v., SMAD3; 603109) die door fibroblasten signaleren. Wang et al. (2006) concludeerde dat CAV1 de productie van ECM-moleculen door fibroblasten remt en suggereerde dat het een therapeutisch doelwit kan zijn voor IPF-patiënten.

Trajkovski et al. (2011) toonde aan dat de uitdrukking van microRNAs miR103 (613187) en miR107 (613189) in zwaarlijvige muizen upregulated is. Het tot zwijgen brengen van miR103 en miR107 leidde tot betere glucosehomeostase en insulinegevoeligheid. Daarentegen was de toename van de miR103 / 107-functie in lever of vet voldoende om een verstoorde glucosehomeostase te induceren. Trajkovski et al. (2011) identificeerde caveolin-1, een kritische regulator van de insulinereceptor (INSR; 147670), als een direct doelgen van miR103/107. Zij toonden aan dat caveolin – 1 op miR103/107 inactivatie in adipocytes upregulated is en dat dit gelijktijdig met stabilisatie van de insulinereceptor, verbeterde insuline het signaleren, verminderde adipocytegrootte, en verbeterde insuline-bevorderde glucosebegrijpen is. Trajkovski et al. (2011) concludeerde dat hun bevindingen het centrale belang van miR103/107 voor insulinegevoeligheid aantoonden en een nieuw doel voor de behandeling van type 2 diabetes en obesitas identificeerden.

eiwitten die een F-bar domein bevatten, zoals PACSIN2 (604960), regelen membraandynamiek en buiging. Senju et al. (2011) vond dat de overexpressie van het PACSIN2 F-BARDOMEIN in HeLa cellen de lokalisatie van CAV1 veranderde en mesh-als plasmamembraan invaginations veroorzaakte. Het geïsoleerde F-BAR-domein van PACSIN2 bond het n-eindpunt van CAV1 sterker dan het volledige PACSIN2. Senju et al. (2011) vastgesteld dat een intramoleculaire interactie tussen de SH3 en F-BAR domeinen van PACSIN2 autoinhibitory was en dat CAV1 deze interactie onderbrak. Naast binding CAV1 bond het F-bar-domein van PACSIN2 tegelijkertijd het plasmamembraan en de geïnduceerde membraantubulatie. Neerslaan van PACSIN2 in HeLa-cellen via klein interfererend RNA verminderde het aantal CAV1-positieve invaginaties, verhoogde de diameter van caveolae-halzen, verhoogde caveolae-diepte, en interfereerde met rekrutering van dynamin-2 (DNM2; 602378) voor caveolae-splitsing.

met behulp van verschillende methoden, Lanciotti et al. (2012) vond dat MLC1 (605908), TRPV4 (605427), HEPACAM (611642), syntrophine (zie 601017), caveoline-1, Kir4.1 (KCNJ10; 602208), en AQP4 (600308) geassembleerd in een na,K-ATPase-geassocieerd multiproteïnecomplex. In ratten en menselijke astrocytencellijnen,dit Na, K-ATPase complex gemedieerde zwelling-geïnduceerde cytosolic calcium toename en volume herstel als reactie op hyposmotische stress. MLC1 direct geassocieerd met de Na,K-ATPase beta-1 subeenheid (ATP1B1; 182330), en plasma membraanexpressie van MLC1 was vereist voor de assemblage van het Na,K-ATPase complex. TRPV4 was nodig voor calciuminflux en aqp4 werd na hyposmotische stress gerekruteerd voor het complex.

de genen die coderen voor Muizen caveoline-1 en -2 zijn colokaliseerd binnen het A2-gebied van muis chromosoom 6 (Engelman et al., 1998). Door FISH, Engelman et al. (1998) in kaart gebracht CAV1 en CAV2 chromosoom 7q31.1-q31.2. (CA) n microsatellite repeat marker analyse van de Cav genomische klonen gaf aan dat zij de marker D7S522 bevatten, gelokaliseerd op 7q31.1. Dus, Engelman et al. (1998, 1998) toonde aan dat de 2 menselijke genen in een gebied van geconserveerde synteny met muizen 6-A2 in kaart brengen. Het menselijke CAV3-gen gaat over op 3p25, wat overeenkomt met het muizengebied 6-E1.

congenitale gegeneraliseerde lipodystrofie, Type 3

bij een 20-jarige vrouw, geboren uit bloedverwante Braziliaanse ouders, met congenitale gegeneraliseerde lipodystrofie type 3 (CGL3; 612526) zonder mutatie in de genen die coderen voor seipin (606158) of AGPAT2 (603100), Kim et al. (2008) identificeerde een homozygote voortijdige beëindiging mutatie in CAV1 (601047.0001). De mutatie beïnvloedde zowel de alfa-en bèta CAV1-isovormen en de ablated CAV1-expressie in huidfibroblasten. Kim et al. (2008) geselecteerd CAV1 als kandidaat gen vanwege zijn betrokkenheid bij insuline signalering en lipide homeostase. CAV1 is een belangrijke structurele component van plasmamembraan caveolae, en Cav1-deficiënte muizen vertonen progressief verlies van vetweefsel en insulineresistentie. CAV1-mutaties werden niet gevonden bij 3 andere patiënten met de aandoening die geen seipin-of AGPAT2-mutaties hadden.

familiale partiële lipodystrofie, Type 7

bij een vader en dochter met familiale partiële lipodystrofie type 7 (FPLD7; 606721), Cao et al. (2008) identificeerde een heterozygote truncerende mutatie in het CAV1 gen (601047.0004). Er werden geen coderingssequentiemutaties gevonden in 4 Andere lipodystrofie-geassocieerde genen. Het CAV1-gen werd voor studie gekozen omdat muismodellen met een deficiënte Cav1-waarde een aantal soortgelijke kenmerken vertonen (Razani et al., 2002). Het ernstigere neurologische fenotype in de dochter suggereerde dat andere factoren, hetzij genetisch of niet-genetisch, de ernst van het fenotype kunnen moduleren. Een niet-verwante patiënt met partiële lipodystrofie zonder oculaire of neurologische bevindingen had een heterozygote-88delC-mutatie in het 5-prime-onvertaalde gebied van het CAV1-gen, met een potentieel effect op het leesframe. De 2 probands werden vastgesteld uit een cohort van 60 patiënten met partiële lipodystrofie die werden gescreend op CAV1-mutaties.

bij 2 niet-gerelateerde patiënten met FPLD7, Garg et al. (2015) identificeerde de novo heterozygote truncerende mutaties in het CAV1 gen (Q142X; 601047.0005 en F160X; 601047.0006). Fibroblasten van patiënten vertoonden een significant verminderde expressie van CAV1 in vergelijking met de controlegroep, maar er waren geen verschillen in het aantal of de morfologie van caveolae in vergelijking met de controlegroep.

primaire pulmonale hypertensie 3

bij aangetaste leden van een familie van 3 generaties met autosomaal dominante primaire pulmonale hypertensie-3 (PPH3; 615343), Austin et al. (2012) identificeerde een heterozygote truncerende mutatie in het CAV1 gen (601047.0002). De verandering, die door geheel-exome rangschikkend werd geà dentificeerd en door sanger rangschikkend werd bevestigd, gescheiden met de wanorde in de familie en niet in verscheidene grote exome controledatabases of 1000 etnisch aangepaste controles werd gevonden. Verschillende onaangetast familieleden droegen ook de mutatie, wat wijst op onvolledige penetrantie. De leeftijd bij de diagnose varieerde van 4 tot 67 jaar, en latere generaties toonden eerder begin van de aandoening. De CAV1-eiwitspiegels waren verlaagd in patiëntfibroblasten in vergelijking met de controlegroep. Het rangschikken van dit gen in 260 extra patiënten met de wanorde identificeerde een de novo truncating verandering (601047.0003) in 1 patiënt met begin in de kindertijd, die voorstelt dat het een zeldzame oorzaak van PPH is. Het longweefsel van de patiënt vertoonde een verminderde CAV1 expressie. Austin et al. (2012) stelde voor dat beide veranderingen anchorage van caveolae aan het plasmamembraan kunnen verstoren. Cav1 knockout muizen ontwikkelen pulmonale hypertensie (Drab et al., 2001; Zhao et al., 2002; Zhao et al., 2009), het ondersteunen van de pathogeniteit van de varianten geïdentificeerd door Austin et al. (2012). De bevindingen benadrukten het belang van caveolae in de homeostase van pulmonale vasculatuur.

associaties in afwachting van bevestiging

bij een 3-jarige vrouw met een neonataal progeroïd uiterlijk, lipodystrofie, pulmonale hypertensie, cutis marmorata, voedingsproblemen en falen om te gedijen, Schrauwen et al. (2015) identificeerde heterozygote veranderingen in de genen CAV1, AGPAT2, en lpin1 (605518), die allen een belangrijke rol in triacylglycerolbiosynthese in vetweefsel spelen.

door gerichte verstoring van caveoline-1, Drab et al. (2001) genereerde muizen zonder caveolae. De afwezigheid van deze organel verminderde stikstofmonoxide en calcium signalering in een cardiovasculair systeem, waardoor aberraties in endotheel-afhankelijke ontspanning, contractiliteit, en het behoud van myogene tonus. Bovendien toonden de longen van knockoutmuizen verdikking van alveolaire septa veroorzaakt door ongecontroleerde endothelial celproliferatie en fibrose, resulterend in strenge fysieke beperkingen in caveolin-1-verstoorde muizen. Dus, Drab et al. (2001) concludeerde dat caveolin-1 en caveolae een fundamentele rol spelen in het organiseren van veelvoudige signalerende wegen in de cel.

door homologe recombinatie, Razani et al. (2001) creëerde Cav1-nul muizen die levensvatbaar en vruchtbaar waren. In weefsels en gekweekte embryonale fibroblasten van de Cav1-nul muizen, merkten zij een gebrek aan vorming van caveolae, degradatie en herverdeling van Cav2, defecten in de endocytose van albumine (een caveolaire ligand), en een hyperproliferatief fenotype. In Long endothelial cellen, de auteurs waargenomen verdikte alveolaire septa en hypercellulariteit en een toename van het aantal vasculaire endothelial groei factor receptor (191306)-positieve endothelial cellen. Cav1-null muizen toonden inspanningsintolerantie in vergelijking met wildtype nestgenoten in een zwemtest. Door het meten van de fysiologische respons van aorta ringen op verschillende stimuli, Razani et al. (2001) vastgesteld dat Cav1-deficiënte muizen abnormale vasoconstrictie en vasorelaxatie responsen vertoonden. Zij merkten op dat eNOS (NOS3; 163729) de activiteit werd verhoogd bij Cav1-null dieren, en deze activiteit kon worden afgestompt door een specifieke nos-remmer. Razani et al. (2001) concludeerde dat Cav1-expressie nodig is om het Cav2-eiwitproduct te stabiliseren, om de caveolaire endocytose van specifieke liganden te bemiddelen, om de proliferatie van bepaalde celtypen negatief te reguleren en om tonische remming van Enos-activiteit in endotheelcellen te bieden.

Razani et al. (2002) vond dat oudere Cav1-null muizen een lager lichaamsgewicht hadden en resistent waren tegen dieet-geïnduceerde obesitas in vergelijking met wildtype. Adipocytes van Cav1-nul muizen ontbrak caveolae membranen. Vroeg op, een gebrek aan Cav1 selectief beïnvloed alleen de vrouwelijke borstklier vet pad en resulteerde in een bijna volledige ablatie van de hypodermale vetlaag. Met de leeftijd, was er een systemische decompensatie in lipide accumulatie, resulterend in kleinere vette pads, verminderde adipocyte celdiameter, en slecht gedifferentieerd/hypercellulair Wit vetparenchym. Laboratoriumstudies toonden aan dat Cav1-null muizen ernstig verhoogde triglyceride en vrije vetzuurniveaus hadden, hoewel insuline, glucose, en cholesterolniveaus normaal waren. Het magere lichaamsfenotype en metabole defecten waargenomen bij deze muizen suggereerden een rol voor CAV1 in systemische lipide homeostase in vivo.

om de in vivo significantie van caveolinen bij zoogdieren te onderzoeken, Zhao et al. (2002) gegenereerde muizen deficiënt in het Cav1 gen en toonde aan dat, in zijn afwezigheid, geen caveolae structuren werden waargenomen in verschillende niet-Gespierde celtypen. Hoewel de homozygote-nul muizen levensvatbaar waren, identificeerden histologisch onderzoek en echocardiografie een spectrum van kenmerken van gedilateerde cardiomyopathie in de linker ventriculaire kamer van de cav1-deficiënte harten, waaronder een vergrote ventriculaire kamerdiameter, dunne achterste wand en verminderde contractiliteit. Deze dieren hadden ook een uitgesproken rechter ventriculaire hypertrofie, wat wijst op een chronische toename van de pulmonale arteriële druk. Directe meting van pulmonale arteriële druk en histologische analyse bleek dat de homozygote-nul muizen vertoonde pulmonale hypertensie, die kan hebben bijgedragen aan de rechter ventrikel hypertrofie. Bovendien leidde het verlies van Cav1 tot een dramatische stijging van de systemische stikstofmonoxidespiegels. Zhao et al. (2002) in vivo bewijs geleverd dat caveolin-1 essentieel is voor de controle van systemische stikstofmonoxide niveaus en normale cardiopulmonale functie.

Zhao et al. (2009) toonde aan dat pulmonale vasculaire remodellering en pulmonale hypertensie bij Cav1 -/- muizen het gevolg waren van verhoogde Nos3-activiteit. Behandeling van Cav1 – / – muizen met een superoxide aaseter of een NOS-remmer reverseerde het fenotype. Bij Cav1 – / – muizen resulteerde nos3-activering in verminderde Pkg (PRKG1; 176894) activiteit door tyrosinenitratie, en overexpressie van Pkg remde de pulmonale hypertensie bij Cav1 -/- muizen. Onderzoek van longweefsel van patiënten met pulmonale arteriële hypertensie toonde een verhoogde NOS3-activiteit aan, verminderde CAV1-expressie en verhoogde tyrosinenitratie van PKG met gelijktijdige compenserende verhoging van PKG-expressie, waarbij de waarnemingen bij muizen werden samengevat.

tijdens vasculaire schade, proliferatie en migratie van gladde spiercellen leidt tot neointima vorming, die wordt geremd door koolmonoxide (CO), een bijproduct van heme oxygenase-1 (HMOX1; 141250) activiteit. Kim et al. (2005) vond dat remming van intimale hyperplasie door CO in een vasculair schademodel van de rat verbeterde expressie van Cav1 in vasculaire gladde spier via een signalerende cascade met cGMP en p38 MAPK (MAPK14; 600289) impliceerde. CO remde de cellulaire proliferatie niet in afwezigheid van Cav1-expressie.

Yu et al. (2006) vond dat ligatie van de linker externe halsslagader gedurende 14 dagen om de bloedstroom te verlagen verminderde het lumen diameter van de halsslagaders van wildtype muizen. Bij Cav1-null muizen verminderde de afname van de bloedstroom niet de lumendiameter, maar verhoogde paradoxaal genoeg de wanddikte en cellulaire proliferatie. In geïsoleerde onder druk staande halsslagaders, was de door de stroom gemedieerde dilatatie duidelijk verminderd in cav1-nul-slagaders in vergelijking met die van wildtype muizen. Deze verzwakking als reactie op de stroom werd gered door Cav1 in het endotheel te reconstitueren. Yu et al. (2006) concludeerde dat endotheliale Cav1 en caveolae noodzakelijk zijn voor zowel snelle als langdurige mechanotransductie in intacte bloedvaten.

Fernandez et al. (2006) vond dat Cav1-null muizen vertoonden verminderde leverregeneratie en lage overleving na gedeeltelijke hepatectomie. Hepatocytes toonden dramatisch verminderde accumulatie van lipidedruppels en vorderden niet door de cyclus van de celdeling. De behandeling van Cav1-nul muizen met glucose, die een overheersend energiesubstraat wanneer vergeleken bij lipiden is, drastisch verhoogde overleving en herstelde vooruitgang van de celcyclus. Zo, Fernandez et al. (2006) concludeerde dat caveolin-1 een cruciale rol speelt in de mechanismen die het lipidenmetabolisme coördineren met de proliferatieve respons die optreedt in de lever na cellulair letsel.