tekst

bij deze entry wordt een getallenteken (#) gebruikt omdat brosse corneasyndroom-1 (BCS1) wordt veroorzaakt door homozygote mutatie in het gen ZNF469 (612078) op chromosoom 16q24.

het brosse corneasyndroom (BCS) wordt gekenmerkt door blauwe sclerae, cornearuptuur na licht trauma, keratoconus of keratoglobus, hyperelasticiteit van de huid en hypermobiliteit van de gewrichten (Al-Hussain et al., 2004). Het is geclassificeerd als een vorm van het syndroom van Ehlers-Danlos (Malfait et al., 2017).

genetische heterogeniteit van het brosse corneasyndroom

brosse corneasyndroom-2 (bcs2; 614170) wordt veroorzaakt door mutatie in het prdm5-gen (614161) op chromosoom 4q27.

het kyfoscoliotische type van het syndroom van Ehlers-Danlos (EDS VI; 225400) werd op een gegeven moment gescheiden in EDS VIA (met lysylhydroxylase-deficiëntie) en EDS VIB (met normale lysylhydroxylase-activiteit). De aanwijzing EDS VIB werd toen verondersteld om het brosse corneasyndroom te omvatten. Een andere entiteit die voorheen EDS VIB werd genoemd, staat nu bekend als het musculocontracturale type van EDS (601776), veroorzaakt door mutatie in het chst14-gen (608429).

Bertelsen (1968) beschreef een zus en broer, geboren uit neef ouders, met blauwe sclerae en broze cornea ‘ s. De zus werd genoteerd aan blauwe sclerae bij de geboorte, en op de leeftijd van 2 jaar, ze gepresenteerd met een gescheurde rechter hoornvlies na een kleine val. Herstel was niet succesvol en het oog was enuclei. Een jaar later, ze gepresenteerd met breuk van het linker hoornvlies, opnieuw na lichte indirecte trauma. De wond sloot met succes na verloop van tijd, maar het oog werd later amaurotisch, vermoedelijk als gevolg van netvliesloslating; bovendien was de diameter van het hoornvlies van dit oog aanzienlijk groter dan normaal (14 mm). Haar jongere broer werd ook opgemerkt te hebben extreem blauwe sclerae, en oculair onderzoek op de leeftijd van 1 maand toonde corneale diameters van 11 mm, dieper dan de normale voorste kamer, en 10-diopter bijziendheid. Op 1 jaar oud, corneale diameters waren 12 mm met normale kromming, en spleet-lamp onderzoek onder verdoving toonde een zeer dunne hoornvlies dat ongeveer een derde van normale dikte, met een dieper dan normale voorste kamer was. Fundi waren normaal, en er was geen bewijs van opgegraven schijven. Hij had een fractuur van het distale opperarmbeen opgelopen bij de geboorte, maar röntgenonderzoek toonde een normale botdichtheid, en er kwamen geen verdere fracturen voor. Microscopisch onderzoek van het enucleaire oog van de zus toonde aan dat de cornea dunner werd gelokaliseerd aan het Bowman membraan en substantia propria, waarvan Bertelsen (1968) opmerkte dat ze van mesodermale oorsprong zijn zoals de sclera; de dikte van het Descemet membraan en het endotheel werd niet aangetast. Dunner worden van het hoornvlies en de sclera was deels te wijten aan een verminderd aantal lamellen en deels aan een vermindering van de dikte van individuele lamellen, die ook een overmatige hoeveelheid reticulaire vezels bevatten. Het hoornvlies epitheel had een normaal aantal cellagen. Bertelsen (1968) concludeerde dat dit fenotype mesodermale dysgenese vertegenwoordigde. De ouders, 2 zussen en een broer hadden normale ogen zonder bijziendheid. De aangetaste SIB ‘ s vertoonden geen tekenen van het syndroom van Marfan (zie 154700) of het syndroom van Ehlers-Danlos, en er was geen familiegeschiedenis van botflexibiliteit.

Stein et al. (1968) meldde broos hoornvlies geassocieerd met blauwe sclera in 2 Tunesische Joodse broers met bloedverwantschap ouders, wat wijst op autosomaal recessieve overerving. Hyams et al. (1969) meldde een getroffen Tunesische Joodse jongen die mogelijk verwant was aan de patiënten van Stein et al. (1968) omdat ‘de twee families uit dezelfde stad in Tunesië komen.’Badtke (1941) meldde 2 zusters, geboren uit bloedverwante ouders, met blauwe sclerae en keratoconus uit Zuid-Tirol. Tucker (1959) rapporteerde de aandoening bij een broer en zus met volle neef ouders, en Arkin (1964) beschreef een getroffen 17-jarige jongen. De functies opgenomen blauwe sclerae; groot, troebel, dun, uitpuilend hoornvlies, opgemerkt van vroeg in het leven, en nabootsen buphthalmos maar vergezeld van normale intraoculaire druk; fragiliteit van het hoornvlies met herhaalde breuk; tandheelkundige afwijkingen enigszins zoals die van osteogenesis imperfecta; abnormale neiging tot botbreuken; lange, slanke, hyperextensibele vingers; en hernia. De Tunesische zaken van Stein et al. (1968) en Hyams et al. (1969) had rood haar, een voldoende ongewone bevinding in deze groep om aan de auteurs te suggereren dat het een deel van het syndroom was. In keratoglobus is de verdunning van het hoornvlies veralgemeend of in de periferie, terwijl het in keratoconus vooral centraal is.

Greenfield et al. (1973) rapporteerde 2 aangetaste SIB ‘ s met volle neef ouders.

Judisch et al. (1976) bestudeerde 2 broers met fragilitas oculi en andere afwijkingen en vond normale lysylhydroxylase activiteit, waarbij de aandoening van EDS via werd onderscheiden. Cadle et al. (1985) bestudeerde 3 zusters met EDS VI fenotype maar normale lysylhydroxylase en de bijkomende eigenschap van macrocefalie. Bij onderzoek werd geconcludeerd dat de 2 SIB ‘ s gerapporteerd door Judisch et al. (1976) had ook macrocefalie, en Cadle et al. (1985) suggereerde dat macrocefalie en EDS VI fenotype een recessieve entiteit was.

Ticho et al. (1980) beschreven een broer en zus, 16 en 8 jaar oud, met rood haar, blauwe sclera, uniforme keratoglobus, en extreem dunne corneae met verschillende leucomata uit eerdere spontane perforaties. Er werden geen systemische manifestaties gevonden en bloedonderzoeken waren normaal. Hun drie SIB ‘ s en hun ouders, neven en nichten van Tunesische Joodse afkomst, hadden donker haar en geen afwijkingen in de ogen.

Zlotogora et al. (1990) identificeerde 2 groepen patiënten met het brosse hoornvlies syndroom. De eerste groep, samengesteld uit 5 families van Tunesische Joodse afkomst, werd gekenmerkt door rood haar bij alle getroffen individuen. In de tweede groep vertoonden 9 families van verschillende etnische afkomst een normale verdeling van haarkleur bij de getroffen personen. Zlotogora et al. (1990) stelde voor dat de locus voor het gen nauw verbonden kan zijn met de locus voor een gen dat verantwoordelijk is voor haarkleur, met koppelingsstoornissen bij Tunesische Joden.

Royce et al. (1990) beschreven broos hoornvlies en blauwe sclerae in combinatie met rood haar in de 4-jarige dochter van gezonde, bloedverwantige Syrische ouders. Andere functies omvatten gezamenlijke hyperextensibiliteit, zachte huid, en dysplastische oorschelpen met ongewoon zacht kraakbeen. Elektronenmicroscopie vertoonde dramatische ultrastructurele veranderingen in de dermis: verdeeld over de gehele dikte waren 20-60 micron brede ‘gaten’ of vezelvrije ruimtes, gevuld met amorf materiaal.

Al-Hussain et al. (2004) beschreven 23 patiënten met brosse corneasyndroom uit 13 Midden-Oosterse families (9 uit Saudi-Arabië, 2 uit Syrië, 1 uit Jordanië en 1 uit Jemen). In totaal werden 28 gevallen van cornearuptuur waargenomen bij 17 patiënten; 9 van deze patiënten hadden bilaterale breuken. Op de leeftijd van 4 jaar had 50% van de patiënten cornearuptuur ervaren. Blauwe sclerae waren aanwezig bij alle 22 onderzochte patiënten en 20 patiënten hadden gewrichtslaxiteit. De meeste patiënten hadden ook hyperelasticiteit van de huid zonder overmatige kwetsbaarheid. Alle 19 biochemisch onderzochte patiënten vertoonden normale lysylhydroxylase-activiteit.

Christensen et al. (2010) een broer en zus met Bros hoornvlies syndroom die oorspronkelijk door Bertelsen (1968) werden gemeld als ‘dysgenesis mesodermalis corneae et sclerae.’Beide SIB’ s, geboren uit neef Noorse ouders, hadden duidelijk blauwe sclerae en dun hoornvlies. Bij het meisje, breuk van het hoornvlies opgetreden in beide ogen na lichte indirecte trauma. Megalocornea, diepe voorste kamers en ernstige bijziendheid waren aanwezig. Christensen et al. (2010) onderzocht 8 leden in 3 generaties van de familie. Op de leeftijd van respectievelijk 42 en 48 jaar waren beide getroffen individuen blind door netvliesloslating en secundair glaucoom. Ze hadden extreem dunne en uitpuilende hoornvliezen, fluweelzachte huid, kastanje gekleurd haar, scoliose, verminderde botmineraaldichtheid (BMD), tandafwijkingen, gehoorverlies en kleine hartafwijkingen. Christensen et al. (2010) concludeerde dat BCS een aandoening is die een verscheidenheid aan bindweefsels aantast. De auteurs merkten op dat verminderde BMD en atypische kroonmorfologie niet eerder waren gemeld bij deze aandoening. De sibs, die de enige leden van de familie waren die rood haar hadden, bleken homozygoot te zijn voor de gewone rode haarvariant R151C in het MC1R-gen (155555.0004). Christensen et al. (2010) stelde voor dat de associatie met rood haar in sommige individuen met BCS waarschijnlijk bij toeval zal voorkomen.

Khan et al. (2010) rapporteerde een bloedverwante Syrische familie waarin 2 SIB ‘ s een broos hoornvlies syndroom hadden en 1 sib alleen blauwe sclerae had. De oudere aangetaste sib was een 13-jarige jongen die blauwe sclerae had opgemerkt bij de geboorte en op 2-jarige leeftijd bilaterale hoornvliesruptuur had als gevolg van een klein trauma, met meerdere hoornvliesoperaties die resulteerden in fthisis. Onderzoek toonde bilaterale fthisical ogen met blauwe sclerae. Zijn huid was dun en fluweelzacht met prominente onderhuidse aderen en verspreide kleine littekens op alle ledematen, maar er was geen abnormale elasticiteit of hypermobiliteit van de gewrichten. Hij had ook een licht gebogen gehemelte, bilaterale valgusvoet en hallux valgus, en normale botdichtheid. Zijn 8-jarige zus had blauwe sclerae en keratoglobus; spleetlamp onderzoek onthulde dunne hoornvlies en cornea waas in het linkeroog als gevolg van een eerdere Descemet membraan loslating. Ze had een dunne fluweelzachte huid met prominente onderhuidse aderen, maar geen abnormale elasticiteit of littekens, en ze had aanzienlijke hypermobiliteit van de gewrichten. Daarnaast toonde ze frontale bossing, gebogen gehemelte, pectus carinatum, lumbale lordose, en bilaterale talipes valgus; radiografie bevestigde onregelmatige calvaria, overdreven lumbale lordose, en bilaterale talipes valgus, met normale botdichtheid. Een 4-jarige zus had blauwe sclerae genoteerd bij de geboorte, maar oogonderzoek was normaal, en lichamelijk onderzoek was onopvallend.

omdat op 1 na alle Tunesische Joodse patiënten met het broze corneasyndroom rood haar hadden, Abu et al. (2006) genotyped 4 dergelijke getroffen individuen uit 3 families, met inbegrip van de 2 SIB ‘ s gerapporteerd door Ticho et al. (1980), met markers dicht bij de melanocortine-1 receptor (MC1R; 155555), een belangrijk gen verantwoordelijk voor rood haar. Alle 4 patiënten hadden een gemeenschappelijk haplotype in homozygote toestand voor 16q24 markers; hetzelfde haplotype werd niet gevonden bij een van de 52 controlepersonen (p minder dan 0,00001). De BCS locus werd aldus in kaart gebracht aan een 4,7-Mb interval tussen markers D16S3423 en D16S3425. In de 1 gerapporteerde Tunesische Joodse patiënt met donker haar, Abu et al. (2006) identificeerde hetzelfde voorouderlijke chromosoom; nochtans, identificeerden zij ook een gedeeltelijke chromosoom 16 uniparental disomy, die een telomere grens definieerde die MC1R van het verbindingsinterval uitsloot en voor het gebrek van de patiënt van rood haar verantwoord.

in een sterk ingeteelde Palestijnse familie met Bros corneasyndroom, waarbij de link met de EDS VI locus op chromosoom 1p36.22 was uitgesloten, Abu et al. (2008) geanalyseerde tellers op chromosoom 16q24 en verkregen een maximum Lod score van 4.01 bij D16S3420. Haplotypeanalyse van een onaangetast familielid gaf aan dat het causatieve gen telomeer aan D16S3422 moet worden gelokaliseerd, en gecombineerd met gegevens van de Tunesische Joodse patiënten die eerder door Abu et al werden bestudeerd. (2006), de ziekte-gen locus werd versmald tot 2,8 MB tussen D16S3422 en D16S3425.

het brosse corneasyndroom is een autosomaal recessieve aandoening (Abu et al., 2008).

Abu et al. (2008) analyseerde het kandidaatgen ZNF469 in 4 Tunesische Joodse families, waarvan er één de familie was die oorspronkelijk werd gerapporteerd door Ticho et al. (1980), en 1 Palestijnse familie met Bros hoornvlies syndroom-1 en geïdentificeerd homozygositeit voor 2 verschillende 1-bp deleties (612078.0001 en 612078.0002, respectievelijk) die niet werden gevonden in etnisch overeenkomende controles.

bij een broer en zus met brosse corneasyndroom die oorspronkelijk werden gemeld door Bertelsen (1968), Christensen et al. (2010) identificeerde een homozygote mutatie in het gen ZNF469 dat het vierde van 5 zinkvinger domeinen beïnvloedde (612078.0003).

bij aangetaste SIB ‘ s van een bloedverwantige Syrische familie met het brosse corneasyndroom (BCS1), Khan et al. (2010) homozygositeit geïdentificeerd voor een nonsense mutatie in het gen ZNF469 (612078.0004).

Burkitt Wright et al. (2011) merkte op dat het fenotypische spectrum bij BCS-patiënten met mutaties in de genen ZNF469 of PRDM5 (614161) zeer vergelijkbaar is, zo niet identiek (zie BCS2, 614170), wat suggereert dat de 2 genen binnen dezelfde ontwikkelingsweg werken. Kwantitatieve PCR van gemuteerde fibroblasten van bcs1-en bcs2-patiënten toonde aan dat mutatie in ZNF469 of PRDM5 significante downregulatie veroorzaakt van genen die coderen voor moleculen die betrokken zijn bij de ontwikkeling en het onderhoud van de extracellulaire matrix in vergelijking met controles.

Walker et al. (2004) onderzocht gekweekte fibroblasten van 4 patiënten met klinische kenmerken vergelijkbaar met die van EDS VI, maar die normale niveaus van lysylhydroxylase-1 hadden (LH1; PLOD1; 153454). Hoewel bij alle 4 patiënten normale mRNA-spiegels van LH1 werden waargenomen, waren bij 2 patiënten de mRNA-spiegels van LH2 (PLOD2; 601865) met meer 50% verlaagd, en bij de andere 2 patiënten werd een vergelijkbare afname van LH3 (PLOD3; 603066) mRNA waargenomen. Een duidelijk patroon van collageencrosslinks, indicatief voor verminderde lysylhydroxylering, kon bij EDS via patiënten worden geïdentificeerd, maar er was geen duidelijke correlatie tussen collageencrosslinkpatroon en veranderingen in de individuele lysylhydroxylase mRNAs van EDS VIB patiënten. Een afwijking van tenascin-X (600985) werd bij deze patiënten uitgesloten. Deze studie suggereerde dat de basis voor EDS VIB genetisch heterogeen is, en dat alternatieve routes naast lysine hydroxylatie van collageen kunnen worden beïnvloed.