en behandeling

van de 582 patiënten die randomisatie ondergingen, werden 287 behandeld met nivolumab en 268 met docetaxel. Vijf patiënten in de nivolumabgroep en 22 in de docetaxel groep kregen niet het toegewezen onderzoeksgeneesmiddel (Fig. S1 in het aanvullende aanhangsel). De minimale follow-up voor totale overleving was 13,2 maanden.

Tabel 1.Tabel 1. Baseline-kenmerken, Stratificatiefactoren en eerdere therapie.

de mediane leeftijd van de patiënten was 62 jaar. De meeste patiënten hadden een ECOG performance-status score van 1, hadden stadium IV kanker en waren huidig of voormalig rokers (Tabel 1 en tabel S1 in de aanvullende Appendix). De uitgangskenmerken waren in evenwicht tussen de behandelingsgroepen, met lichte onevenwichtigheden tussen de groepen in het percentage mannelijke patiënten en patiënten jonger dan 65 jaar.

een mediaan van 6 doses (bereik, 1 tot 52) nivolumab en 4 doses (bereik, 1 tot 23) docetaxel werden toegediend. Van de patiënten in de nivolumab-groep kreeg 83% ten minste 90% van de geplande dosisintensiteit. Van de patiënten in de docetaxel groep kreeg 66% ten minste 90% van de geplande dosisintensiteit. Minstens één dosisvertraging trad op bij 39% van de patiënten in de nivolumabgroep en bij 37% van de patiënten in de docetaxel groep. De meeste vertragingen in de nivolumabgroep (117 van 219 cycli ) en in de docetaxelgroep (99 van 147 cycli ) duurden 7 dagen of minder; 45% van de vertragingen in de nivolumabgroep en 46% van de vertragingen in de docetaxelgroep waren het gevolg van bijwerkingen. In totaal 26% van de patiënten in de docetaxel groep vereiste een dosisverlaging.

ten tijde van de tussentijdse analyse zette 15% van de patiënten in de nivolumabgroep en geen van de patiënten in de docetaxelgroep de behandeling voort (tabel S2 in de aanvullende Appendix). Daaropvolgende systemische kankertherapie werd ontvangen door 42% van de patiënten in de nivolumabgroep en door 50% van de patiënten in de docetaxel groep. In de nivolumabgroep kreeg 23% van de patiënten docetaxel; 2% van de patiënten in de docetaxel groep kreeg daarop volgende immunotherapie (tabel S3 in de aanvullende Appendix).

werkzaamheid

totale overleving

figuur 1.figuur 1. Totale overleving, Responsduur en progressievrije overleving.

Data zijn gebaseerd op een database lock van 18 maart 2015. De analyses van totale overleving en progressievrije overleving omvatten alle patiënten die randomisatie ondergingen. Paneel A toont de Kaplan-Meier curves voor totale overleving. Symbolen geven gecensureerde waarnemingen en horizontale lijnen de percentages van de totale overleving na 1 jaar. Panel B toont de kenmerken van respons en ziekteprogressie zoals beoordeeld door de onderzoeker, volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Versie 1.1. Bars wijzen op progressievrije overleving. Pijlen geven aan dat er nog steeds wordt gereageerd op het moment dat gegevens worden gecensureerd. Paneel C toont de Kaplan-Meier curves voor progressievrije overleving, die gedefinieerd werd als de tijd vanaf randomisatie tot de datum van de eerste gedocumenteerde gebeurtenis van tumorprogressie, overlijden of laatste tumorbeoordeling die geëvalueerd kon worden vóór de volgende therapie (data-censureringsdatum). Symbolen geven gecensureerde waarnemingen en horizontale lijnen de snelheid van progressievrije overleving na 1 jaar.

totale overleving was significant langer met nivolumab dan met docetaxel (figuur 1A). Ten tijde van de tussentijdse analyse (minimale follow-up voor totale overleving, 13.2 maanden), was de mediane totale overleving 12,2 maanden (95% betrouwbaarheidsinterval, 9,7 tot 15,0) met nivolumab en 9,4 maanden (95% BI, 8,1 tot 10,7) met docetaxel, wat een 27% lager risico op overlijden met nivolumab vertegenwoordigt (hazard ratio, 0,73; 96% BI, 0,59 tot 0,89; P=0,002). Het totale overlevingspercentage na 1 jaar was 51% (95% BI, 45 tot 56) met nivolumab en 39% (95% BI, 33 tot 45) met docetaxel.

Figuur 2.Figuur 2. Effect van de behandeling op de totale overleving, afhankelijk van de subgroep.

Data zijn gebaseerd op een database lock van 18 maart 2015. Hazard ratio ‘ s voor overlijden werden niet berekend voor subgroepen die een behandelingsgroep met minder dan 10 patiënten omvatten, waaronder andere therapielijn (1 patiënt in de nivolumab-groep), niet-gerapporteerde Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance-status score (1 in de docetaxel-groep), en onbekende rookstatus (3 in de nivolumab-groep en 3 in de docetaxel-groep). ECOG performance-status scores variëren van 0 tot 5, met hogere cijfers die wijzen op een grotere handicap; een score van 0 geeft geen symptomen, en 1 milde symptomen. De subgroep van patiënten met een ECOG performance-status score van 1 omvatte 1 patiënt in de docetaxel groep met een score van 1 bij de screening, die voldeed aan de toelatingscriteria, maar zijn score verslechterde na randomisatie als gevolg van graad 3 pericardiale effusie. Op dag 1 van de behandeling was zijn ECOG performance-status score 3. Deze patiënt werd opgenomen in onze analyses, omdat hij randomisatie had ondergaan en deel uitmaakte van de intention-to-treat populatie. EGFR betekent epidermale groeifactor receptor, en KRAS Kirsten rat sarcoom virale oncogene homoloog.

De hazard ratio ’s in de analyse van de totale overleving favoriete nivolumab in de meeste tevoren vastş gestelde patiënt subgroepen; de uitzonderingen zijn de subgroepen van patiënten die werden ontvangen van derde-lijns therapie (66 patiënten), die leefden in de rest-van-de-wereld-geografische regio’ s, die opgenomen Zuid-Amerika, Azië en Australië (98), die met het centrale zenuwstelsel van uitzaaiingen (68), diegenen die nooit had gerookt (118), en mensen met een EGFR-mutatie–positieve status (82) (Figuur 2 en Fig. S2 in het aanvullende aanhangsel).

met aanvullende follow-up (minimaal 17.2 maanden), was de mediane totale overleving 12,2 maanden (95% BI, 9,7 tot 15,1) met nivolumab en 9,4 maanden (95% BI, 8,1 tot 10,7) met docetaxel, wat een 28% lager risico op overlijden met nivolumab vertegenwoordigt (hazard ratio, 0,72; 95% BI, 0,60 tot 0,88; P<0,001) (Fig. S3 in het aanvullende aanhangsel). Na 18 maanden was het percentage van totale overleving 39% (95% BI, 34 tot 45) met nivolumab en 23% (95% BI, 19 tot 28) met docetaxel.

objectieve respons

Tabel 2.Tabel 2. Tumorrespons met Nivolumab versus Docetaxel bij patiënten met gevorderd niet–plaveiselcel niet-kleincellig longcarcinoom.

het percentage bevestigde objectieve respons was significant hoger met nivolumab dan met docetaxel (19% VS. 12%, P = 0,02) (Tabel 2 en Fig. S4 in het aanvullende aanhangsel). De mediane tijd tot respons was 2,1 maanden (bereik 1,2 tot 8,6) in de nivolumabgroep en 2,6 maanden (bereik 1,4 tot 6,3) in de docetaxelgroep (Tabel 2 en figuur 1B). De mediane duur van de respons in de nivolumab-groep was 17,2 maanden (spreiding 1,8 tot 22.6+), en de mediane responsduur in de docetaxel groep was 5,6 maanden (bereik 1,2+ tot 15,2+).

progressievrije overleving

de mediane progressievrije overleving was 2,3 maanden (95% BI, 2,2 tot 3,3) in de nivolumab-groep en 4,2 maanden (95% BI, 3,5 tot 4,9) in de docetaxelgroep (figuur 1C). De progressievrije overleving na 1 jaar was 19% (95% BI, 14 tot 23) met nivolumab en 8% (95% BI, 5 tot 12) met docetaxel, en de hazard ratio voor ziekteprogressie of overlijden was 0,92 (95% BI, 0,77 tot 1,1; P=0,39) (figuur 1C). De hazard ratio ‘ s in de analyse van progressievrije overleving waren numeriek gunstig voor nivolumab in de meeste vooraf gespecificeerde subgroepen, met uitzondering van de subgroepen van patiënten die derdelijnstherapie kregen, die in de rest-van-de-wereld geografische regio, die die nooit hadden gerookt, die met een niet-gedetecteerde KRAS-mutatie (123 patiënten) en die met een EGFR–mutatie-positieve status (Fig. S5 in het aanvullende aanhangsel).

een totaal van 71 patiënten in de nivolumab-groep (24%) zette de behandeling voort na initiële progressie, van wie 16 (23%) een niet-conventioneel patroon van voordeel hadden. De kenmerken van de patiënten die werden behandeld na ziekteprogressie, inclusief verandering in tumorlast in de tijd, zijn weergegeven in Figuur S6 en tabel S4 in de aanvullende bijlage.

PD-L1-expressie

van de 582 patiënten die randomisatie ondergingen, hadden 455 (78%) kwantificeerbare PD-L1-expressie. De percentages van de PD-L1-expressie werden evenwichtig verdeeld tussen de twee groepen (tabel S5 in de aanvullende bijlage). Ten tijde van de tussentijdse analyse suggereerde een interactietest een sterk voorspellend verband tussen PD-L1-expressie en klinische uitkomst op alle expressieniveaus voor alle werkzaamheidseindpunten (tabel S6 in de aanvullende bijlage).

Nivolumab werd geassocieerd met een langere totale overleving en progressievrije overleving (Fig. S7 in de aanvullende Appendix) en hogere objectieve responspercentages (tabel S5 in de aanvullende Appendix) dan docetaxel bij de vooraf gespecificeerde PD-L1 expressie niveaus van 1% of hoger, 5% of hoger en 10% of hoger. Progressievrije overleving in alle vooraf gespecificeerde PD-L1-subgroepen, op basis van gegevens uit de databasevergrendeling voor de tussentijdse analyse, wordt gegeven in Figuur S8A in de aanvullende bijlage. Overall survival volgens PD-L1 expressieniveau, op basis van gegevens van 2 juli 2015, database lock, wordt getoond in Figuur S8B in de aanvullende bijlage; het verschil in totale overleving tussen de twee studiegroepen onder patiënten wiens tumoren uitgedrukt PD-L1 was nog duidelijk met extra follow-up. De mediane duur van de respons was langer met nivolumab dan met docetaxel over alle PD-L1 expressiespiegels (tabel S5 in de aanvullende Appendix).

veiligheid

Tabel 3.Tabel 3. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen gemeld bij ten minste 10% van de patiënten behandeld met Nivolumab of Docetaxel.

De frequenties van bijwerkingen van elke graad en elke oorzaak waren vergelijkbaar in de twee groepen, maar er werden minder bijwerkingen van graad 3 of 4 gemeld met nivolumab dan met docetaxel (tabel S7 in de aanvullende Appendix). Behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren laag in ernst met nivolumab en kwamen minder vaak voor bij nivolumab dan bij docetaxel (69% vs.88% van de patiënten had bijwerkingen van enige graad, en 10% vs. 54% had bijwerkingen van graad 3 of 4) (Tabel 3 en tabel S8 in de aanvullende Appendix). De meest frequent gemelde behandelingsgerelateerde bijwerkingen van welke graad dan ook in de nivolumab-groep waren vermoeidheid (bij 16% van de patiënten), misselijkheid (bij 12%), verminderde eetlust (bij 10%) en asthenie (bij 10%). De meest frequent gemelde behandelingsgerelateerde bijwerkingen van welke graad dan ook in de docetaxelgroep waren neutropenie (bij 31% van de patiënten), vermoeidheid (bij 29%), misselijkheid (bij 26%) en alopecia (bij 25%). Aan de behandeling gerelateerde ernstige bijwerkingen kwamen minder vaak voor in de nivolumab-groep dan in de docetaxel-groep (7% Vs.20% van de patiënten had bijwerkingen van enige graad, en 5% vs. 18% had bijwerkingen van graad 3 of 4) (tabel S9 in de aanvullende Appendix).

de meest gemelde (≥2.5% van de patiënten) behandeling-gerelateerde selecteer nadelige gebeurtenissen van elke klas waren huiduitslag (in 9% van de patiënten in de nivolumab groep en 3% van de mensen in de docetaxel groep), pruritus (8% en 1%, respectievelijk), erytheem (1% en 4%, respectievelijk), diarree (8% en 23%, respectievelijk), hypothyreoïdie (in 7% van de patiënten in de nivolumab groep en niemand in de docetaxel groep), verhoogd alanine aminotransferase (in 3% en 1%, respectievelijk), verhoogd aspartaat aminotransferase (in 3% en 1%, respectievelijk), infusie gerelateerde reactie (in 3% en 3%, respectievelijk), en pneumonitis (in 3% en <1%, respectievelijk) (tabel S10 in het aanvullende aanhangsel). In alle categorieën varieerde de mediane tijd tot het begin van behandelingsgerelateerde geselecteerde bijwerkingen van elke graad in de nivolumab-groep van 0,9 tot 31,1 weken (tabel S11 in de aanvullende Appendix).

van de patiënten met een behandelingsgerelateerde select adverse event in elke categorie (tabel S11 in de aanvullende bijlage), werd 11 tot 70% behandeld met immuunmodulerende middelen (in het algemeen glucocorticoïden), volgens de richtlijnen die in het protocol worden gespecificeerd. Voor alle categorieën verdwenen 44 tot 100% van de behandelingsgerelateerde select-bijwerkingen, met een mediane tijd tot herstel variërend van 0,1 tot 12,1 weken (tabel S11 in de aanvullende Appendix). De mediane tijd tot het verdwijnen van behandelingsgerelateerde geselecteerde endocrinopathieën werd niet bereikt, omdat een deel van deze voorvallen naar verwachting niet zouden verdwijnen. De frequenties van behandelingsgerelateerde bijwerkingen, ernstige bijwerkingen en bijwerkingen die leidden tot stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel waren vergelijkbaar in de subgroepen van patiënten met een PD-L1-expressieniveau van 1% of hoger en die met een PD-L1-expressieniveau van minder dan 1% (tabel S12 in de aanvullende Appendix).

stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel vanwege behandelingsgerelateerde bijwerkingen kwam minder vaak voor met nivolumab dan met docetaxel (bij 5% vs.15% van de patiënten) (tabellen S13 en S14 in de aanvullende Appendix). De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerking die leidde tot stopzetting was pneumonitis in de nivolumabgroep (bij 1% van de patiënten) en vermoeidheid in de docetaxelgroep (bij 3%).

Eén overlijden in elk van de twee behandelingsgroepen werd door de onderzoeker beoordeeld als gerelateerd aan de behandeling. Eén patiënt in de nivolumab-groep overleed aan encefalitis (wat werd gemeld vóór de database-lock, maar de causaliteit werd veranderd na de database-lock), en één patiënt in de docetaxel-groep overleed aan febriele neutropenie.