patiënten en behandeling

Tabel 1.Tabel 1. Kenmerken van de patiënten bij aanvang.

van augustus 2015 tot November 2016 werden in totaal 2876 patiënten opgenomen in CheckMate 227 deel 1; van deze patiënten ondergingen 1739 randomisatie. De belangrijkste reden voor uitsluiting was dat niet aan de proefcriteria werd voldaan. Van de 1189 patiënten met een PD-L1-expressieniveau van 1% of meer, kregen er 396 nivolumab plus ipilimumab, 396 nivolumab monotherapie en 397 chemotherapie. Van de 550 patiënten met een PD-L1-expressieniveau van minder dan 1% kregen 187 nivolumab plus ipilimumab toegewezen, 177 nivolumab plus chemotherapie en 186 chemotherapie. De minimale follow-up voor totale overleving was 29,3 maanden. Proefgroeptoewijzingen zijn samengevat in Figuur S2 en tabel S3. De kenmerken van de patiënten waren bij baseline over de behandelingsgroepen evenwichtig verdeeld (Tabel 1 en tabellen S4 en S5).

van de patiënten die tijdens het onderzoek ziekteprogressie hadden, werd daaropvolgende systemische therapie toegediend bij 43,6% van de patiënten die nivolumab plus ipilimumab hadden gekregen en bij 55,8% van degenen die chemotherapie hadden gekregen; immunotherapie werd toegediend bij 42,4% van degenen in de chemotherapiegroep. Gegevens met betrekking tot de behandelingsduur, het aantal doses en daaropvolgende behandelingen binnen PD-L1-subgroepen en bij alle patiënten zijn weergegeven in tabellen S6, S7 en S8.

werkzaamheid van Nivolumab plus Ipilimumab in vergelijking met chemotherapie

figuur 1.figuur 1. Totale overleving bij patiënten met een tumor PD-L1 expressieniveau van 1% of meer en in vooraf gespecificeerde subgroepen.

Panel A toont het primaire eindpunt van totale overleving bij patiënten bij wie 1% of meer van de tumorcellen PD-L1 (geprogrammeerde dood ligand 1) tot expressie brachten in de groep die nivolumab plus ipilimumab kreeg en in de groep die chemotherapie kreeg. Ook worden de 1-jaars en 2-jaars overlevingspercentages in de twee groepen getoond. Panel B toont het risico op overlijden volgens vooraf gespecificeerde subgroepen van de patiënten in Panel A. Bij de performance-status evaluatie van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) geeft een score van 0 aan dat de patiënt volledig actief is, en een score van 1 geeft aan dat de patiënt beperkt is in fysiek inspannende activiteit maar ambulant. De gestratificeerde hazard ratio voor de totale populatie wordt weergegeven met een 97,72% betrouwbaarheidsinterval (BI). CNS staat voor centraal zenuwstelsel.

bij patiënten met een PD-L1-expressieniveau van 1% of meer was de mediane duur van de totale overleving 17.1 maanden (95% betrouwbaarheidsinterval, 15,0 tot 20,1) met nivolumab plus ipilimumab en 14,9 maanden (95% BI, 12,7 tot 16,7) met chemotherapie (P=0,007) (figuur 1A). De totale overlevingspercentages na 1 jaar en 2 jaar waren respectievelijk 62,6% en 40,0% met nivolumab plus ipilimumab, vergeleken met respectievelijk 56,2% en 32,8% met chemotherapie. Het percentage van totale overleving was significant hoger bij de patiënten die nivolumab plus ipilimumab kregen dan bij degenen die chemotherapie kregen, maar de aanname van proportionele risico ‘ s werd niet gehaald. De hazard ratio voor overlijden van 0,79 (97.72% betrouwbaarheidsinterval, 0,65 tot 0,96) (tabel S2) geeft een algemene schatting van het voordeel en moet worden geïnterpreteerd in de context van de vorm van de curven, die worden gekenmerkt door tijdelijk initiële overlevingsvoordeel bij chemotherapie, gevolgd door langetermijnvoordeel bij nivolumab plus ipilimumab. Overall survival in de meeste subgroepen werd nivolumab plus ipilimumab begunstigd (figuur 1B); de uitzonderingen waren patiënten met levermetastasen en patiënten die nooit hadden gerookt. De resultaten van de analyse van progressievrije overleving waren ook gunstig voor nivolumab plus ipilimumab ten opzichte van chemotherapie (Fig. S3).

Figuur 2.Figuur 2. Totale overleving bij patiënten met een Tumor PD-L1 expressie niveau van minder dan 1% en bij alle patiënten.

is de mediane duur van de totale overleving bij patiënten in de groep die nivolumab plus ipilimumab kregen en in de groep die chemotherapie kregen onder degenen met een tumor PD-L1-expressieniveau van minder dan 1% (Panel A) en onder degenen in de totale populatie (Panel B). Ook worden de 1-jaars en 2-jaars overlevingspercentages in de twee groepen getoond.

we evalueerden verder nivolumab plus ipilimumab in vergelijking met chemotherapie in een vooraf gespecificeerde beschrijvende analyse van patiënten met een PD-L1-expressieniveau van minder dan 1% en bij alle patiënten in de studie. Bij patiënten met een PD-L1-expressieniveau van minder dan 1% was de mediane duur van de totale overleving langer met nivolumab plus ipilimumab (17,2 maanden; 95% BI, 12,8 tot 22,0) dan met chemotherapie (12,2 maanden; 95% BI, 9,2 tot 14,3), met een hazard ratio voor overlijden van 0,62 (95% BI, 0,48 tot 0,78) (figuur 2A). Dit voordeel werd waargenomen in de meeste subgroepen (Fig. S4). De totale overlevingspercentages na 2 jaar waren 40,4% voor nivolumab plus ipilimumab en 23,0% voor chemotherapie.

van alle patiënten in de studie, ongeacht het PD-L1-expressieniveau, waren de mediane duur en het percentage van de totale overleving hoger bij de patiënten die nivolumab plus ipilimumab kregen dan bij degenen die chemotherapie kregen, met een duur van respectievelijk 17,1 maanden (95% BI, 15,2 tot 19,9) en 13,9 maanden (95% BI, 12,2 tot 15,1) en een percentage van de totale overleving van respectievelijk 40,1% en 29,7% na 2 jaar (figuur 2B); het totale overlevingsvoordeel was consistent in de meeste subgroepen (Fig. S5). Voordelen voor nivolumab plus ipilimumab met betrekking tot progressievrije overleving, objectief responspercentage en duur van respons werden ook waargenomen bij patiënten met een PD-L1-expressieniveau van minder dan 1% en bij alle patiënten in de studie (Fig. S6 en S7 en tabel S9).

secundaire eindpunten in hiërarchische testen

werkzaamheid van Nivolumab plus Ipilimumab vergeleken met nivolumab monotherapie en Nivolumab plus chemotherapie

de bijdrage van ipilimumab werd geëvalueerd in een analyse van nivolumab plus ipilimumab, vergeleken met nivolumab monotherapie, bij patiënten met een PD-L1-expressieniveau van 1% of meer (Fig. S3) en in die met een PD-L1-expressieniveau van 50% of meer (Fig. S9 en tabel S9). Bij patiënten met een PD-L1-expressieniveau van 1% of meer was het percentage van totale overleving na 2 jaar 40.0% met nivolumab plus ipilimumab en 36,2% met nivolumab monotherapie. Bij patiënten met een PD-L1-expressieniveau van 50% of meer was het 2 jaar durende totale overlevingspercentage respectievelijk 48,1% en 41,9%. Het percentage patiënten dat een complete respons had met nivolumab plus ipilimumab, in vergelijking met nivolumab monotherapie, was respectievelijk 5,8% en 3,0% bij de patiënten met een PD-L1-expressieniveau van 1% of meer en respectievelijk 8,8% en 4,7% bij de patiënten met een pd-L1-expressieniveau van 50% of meer. De mediane duur van de respons was 23,2 maanden (95% BI, 15,2 tot 32.2) met nivolumab plus ipilimumab en 15,5 maanden (95% BI, 12,7 tot 23,5) met nivolumab monotherapie bij de patiënten met een PD-L1-expressieniveau van 1% of meer; bij de patiënten met een PD-L1-expressieniveau van 50% of meer was de mediane duur van de respons respectievelijk 31,8 maanden (95% BI, 18,7 tot niet bereikt) en 17,5 maanden (95% BI, 13,5 tot 31,0).

we evalueerden ook het voordeel van nivolumab plus ipilimumab, vergeleken met nivolumab plus chemotherapie, bij patiënten met een PD-L1-expressieniveau van minder dan 1% (Fig. S6). De objectieve respons was 27.3% met nivolumab plus ipilimumab en 37,9% met nivolumab plus chemotherapie. Na 2 jaar was het totale overlevingspercentage respectievelijk 40,4% en 34,7%. De mediane duur van de respons was langer met nivolumab plus ipilimumab dan met nivolumab plus chemotherapie (18,0 maanden vs.8,3 maanden).

Effect van PD-L1 expressie en Tumormutationele belasting

Figuur 3.Figuur 3. Risico op overlijden volgens Tumor PD-L1 expressie niveau en Tumor mutationele belasting.

is het risico op overlijden bij de patiënten die nivolumab plus ipilimumab kregen en bij degenen die chemotherapie kregen op basis van het PD-L1-expressieniveau van de tumor, tumormutationele (Mut) belasting, of beide in vooraf gespecificeerde gerandomiseerde groepen of in verkennende groepen. De hazard ratio voor de groep met een PD-L1 expressieniveau van 1% of meer wordt getoond met een 97,72% betrouwbaarheidsinterval; gestratificeerde hazard ratio ‘ s voor alle patiënten en die met een PD-L1 expressieniveau van 1% of meer worden getoond.

een algemeen overlevingsvoordeel met nivolumab plus ipilimumab, vergeleken met chemotherapie, werd waargenomen ongeacht de subgroep van PD-L1-expressieniveau. Verkennende analyse van additionele PD-L1 expressiedrempels die momenteel worden gebruikt voor selectie van anti–PD-1 monotherapie toonde meer variabel voordeel (Figuur 3). Onder de 679 patiënten (58.2%) bij wie de tumormutationele belasting werd geëvalueerd, werd een vergelijkbare mate van algemeen overlevingsvoordeel waargenomen bij patiënten die nivolumab plus ipilimumab kregen, ongeacht of zij een hoge tumormutationele belasting of een lage tumormutationele belasting hadden (respectievelijk≥10 vs. <10 mutaties per megabase), ondanks de eerdere observatie van verbeterde progressievrije overleving bij patiënten met een hoge tumormutationele belasting.De combinatie van de twee belangrijkste biomarkers (PD-L1-expressieniveau en tumormutationele belasting) heeft geen subgroep geïdentificeerd die een groter voordeel had met nivolumab plus ipilimumab ten opzichte van chemotherapie, hoewel de steekproefgrootte in deze analyses beperkter werd. Zo was het totale overlevingsvoordeel voor nivolumab plus ipilimumab, vergeleken met chemotherapie, bij patiënten met een hoge PD-L1-expressiewaarde (≥50%) en een hoge tumormutationele belasting vergelijkbaar met die bij patiënten met een lage PD-L1-expressiewaarde (<1%) en een lage tumormutationele belasting (Figuur 3 en Fig. S10).

veiligheid

Tabel 2.Tabel 2. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen bij alle ontvangers van Nivolumab plus Ipilimumab of chemotherapie.

gegevens met betrekking tot bijwerkingen voor alle patiënten die nivolumab plus ipilimumab of chemotherapie kregen, zijn weergegeven in Tabel 2. De frequentie van graad 3 of 4 bijwerkingen waarvan door de onderzoeker werd vastgesteld dat ze gerelateerd waren aan de studiebehandeling was vergelijkbaar in de groep die nivolumab plus ipilimumab kreeg en in de chemotherapiegroep (32,8% vs.36,0%). Behandelingsgerelateerde ernstige bijwerkingen van welke graad dan ook kwamen vaker voor met nivolumab plus ipilimumab dan met chemotherapie (24,5% vs.13,9%), evenals behandelingsgerelateerde bijwerkingen die leidden tot stopzetting (18,1% VS. 9.1%). De meest voorkomende behandelingsgerelateerde geselecteerde bijwerkingen van elke graad met een potentiële immunologische oorzaak in de groep die nivolumab plus ipilimumab kreeg, waren huidreacties (bij 34,0% van de patiënten) en endocriene bijwerkingen (bij 23,8%) (tabel S10). Behandelingsgerelateerde sterfgevallen traden op bij 8 patiënten die nivolumab plus ipilimumab kregen en bij 6 patiënten die chemotherapie kregen (Tabel 2). De bijwerkingen die in verband werden gebracht met nivolumab plus ipilimumab en chemotherapie volgens PD-L1 expressieniveau waren vergelijkbaar met de bijwerkingen in de totale populatie (tabel S11), waren consistent met die in eerdere onderzoeken,10,11 en de incidentie nam niet toe bij langere follow-up.11

van de 391 patiënten met een PD-L1-expressieniveau van 1% of meer die werden behandeld met nivolumab monotherapie, traden graad 3 of 4 behandelingsgerelateerde bijwerkingen op bij 76 patiënten (19.4%), en behandelingsgerelateerde bijwerkingen van welke graad dan ook resulteerden in stopzetting bij 48 patiënten (12,3%). In de nivolumab-monotherapiegroep traden twee behandelingsgerelateerde sterfgevallen op.

bij de patiënten met een PD-L1-expressieniveau van minder dan 1% werden minder graad 3 of 4 behandelingsgerelateerde bijwerkingen of ernstige bijwerkingen gemeld met nivolumab plus ipilimumab (27,0% met bijwerkingen en 16,2% met ernstige bijwerkingen) dan met nivolumab plus chemotherapie (respectievelijk 55,8% en 19,2%). In deze subgroep traden 3 behandelingsgerelateerde sterfgevallen op in de groep die nivolumab plus ipilimumab kreeg en 4 in de groep die nivolumab plus chemotherapie kreeg.