20 augustus 2019, by NCI Staff

een eigenschap van kankercellen die hen kunnen helpen voet aan de grond te krijgen in het lichaam is hun vermogen om detectie en vernietiging door het menselijk immuunsysteem te vermijden. Sommige tumorcellen, bijvoorbeeld, maken hoger-dan-normale hoeveelheden eiwitten genaamd “eet me niet” signalen, die worden gevonden op het celoppervlak.

deze” don ’t eat me” eiwitten zijn een soort immuuncontrolepunt. Ze zijn” als onzichtbaarheid mantels voor de kanker, ” het voorkomen van witte bloedcellen genaamd macrofagen van het detecteren, overspoelen, en verslinden van de tumorcellen, verklaarde Irving Weissman, M. D., van Stanford University School Of Medicine.

in een nieuwe studie hebben Dr.Weissman en zijn collega ‘ s ontdekt dat een eiwit genaamd CD24 een nieuw “don’ t eat me” – signaal is dat zij geloven dat het een potentieel doelwit is voor kankerimmunotherapie.de bevindingen van het team suggereren dat eierstokkanker en drievoudige-negatieve borstkanker, die beide notoir moeilijk te behandelen zijn, behoren tot de kankers die kunnen worden aangepakt door het blokkeren van CD24, zei Amira Barkal, een arts, Ph.D. student aan Stanford en hoofdonderzoeker op de nieuwe studie, die op 31 juli werd gepubliceerd in Nature.verder onderzoek is nodig om de rol van CD24 in menselijke tumoren beter te begrijpen en geneesmiddelen te ontwikkelen die de activiteit ervan kunnen blokkeren, aldus Susan McCarthy, Ph.D., van NCI ‘ s Division of Cancer Biology. Maar de studie “biedt echte mogelijkheden” dat het richten van CD24 zou kunnen helpen het immuunsysteem van een patiënt handelen sterker tegen bepaalde kankers, met inbegrip van eierstokkanker en triple-negatieve borstkanker, waarvoor immunotherapie tot nu toe beperkte werkzaamheid heeft aangetoond, zei Dr. McCarthy.

De meeste soorten immunotherapie die al in gebruik zijn, richten zich op witte bloedcellen, T-cellen genaamd, die belangrijke componenten zijn van de tweede afweerlijn van het lichaam, bekend als adaptieve immuniteit. Macrofagen, waarvan de werking CD24 onderdrukt, maken daarentegen deel uit van het aangeboren immuunsysteem—de eerste verdedigingslinie van het lichaam tegen infecties en abnormale cellen.de nieuwe bevindingen, zei Dr. McCarthy, zijn een herinnering dat macrofagen, en niet alleen T-cellen, kankercellen kunnen elimineren.

zoeken naar nieuwe’ eet me niet ‘signalen

het gebruikelijke doel van’ eet me niet ‘ signalen is om te voorkomen dat macrofagen normale cellen in het lichaam aanvallen. In de afgelopen tien jaar, Dr. Weissman ‘ s lab heeft drie andere “don’ t eat me” eiwitten geïdentificeerd, PD-L1, CD47 en B2M, die kankercellen gebruiken om macrofagen te ontwijken.

naast het dienen als “don’ t eat me” signaal voor macrofagen, bindt PD-L1, dat aanwezig is op sommige tumorcellen, aan het pd-1 immune checkpoint eiwit op T-cellen om de adaptieve immuunrespons af te zwakken.

behandelingen die gericht zijn op PD-L1 op tumorcellen worden al gebruikt voor de behandeling van sommige vormen van kanker, en antilichamen die CD47 blokkeren zijn in een vroeg stadium van klinische studies. (Dr. Weissman is medeoprichter, directeur en consultant bij een bedrijf dat licenties heeft voor op CD47 gebaseerde ontdekkingen.)

omdat niet alle patiënten met kanker die CD47 tot expressie brengen in gelijke mate reageren op CD47-blokkerende antilichamen, vermoedden Barkal en anderen in het laboratorium van Dr.Weissman dat sommige tumorcellen extra, tot nu toe onbekende “don’ t eat me”-eiwitten hadden.

om te zoeken naar nieuwe” don ’t eat me” – eiwitten, maakte het team gebruik van het feit dat alle drie eerder geïdentificeerde eiwitten van dit type vergelijkbare soorten signalen produceren in macrofagen. Deze signalen onderdrukken het vermogen van macrofagen om cellen te overspoelen, zei Dr. Weissman.

” we begonnen te kijken naar een verscheidenheid aan menselijke kankers om te zien of er extra moleculen waren die hetzelfde type signaleringsmechanisme gebruikten en op hoge niveaus aanwezig waren in verschillende tumortypes. En dat is hoe we homed in op CD24,” Barkal zei.

aan de hand van gegevens uit het Cancer Genome Atlas program en het NCI ‘ s TARGET program ontdekte het Stanford-team dat de expressie van het CD24-gen hoger was in tumoren dan in het overeenkomstige normale weefsel. CD24 expressie werd het meest dramatisch verhoogd in eierstokkanker. Het was ook beduidend hoger in triple-negatieve borstkanker dan in gezonde borstcellen of in oestrogeen–en progesteronreceptor-positieve borstkanker.

in verdere experimenten toonde het team aan dat macrofagen die tumoren infiltreren interageren met CD24 via een receptor genaamd Siglec-10.

het geval voor het blokkeren van CD24

om erachter te komen of CD24 een nieuw “don’ t eat me”-eiwit is, gebruikten de onderzoekers een gen-editing tool om het gen dat het CD24-eiwit maakt uit een in het laboratorium geteelde humane borstkankercellijn te verwijderen. Zij dan mengden de CD24-deficiënte cellen en normale cellen van borstkanker met menselijke macrofagen in laboratoriumschalen.

” We zagen dat cellen met een tekort aan CD24 werden overspoeld en gegeten, of verwijderd, door de macrofagen veel gemakkelijker dan de kankercellen die CD24 hadden, ” Barkal zei.

De behandeling van tumorcellen die CD24 tot expressie brengen—inclusief die van patiënten met gemetastaseerd ovariumcarcinoom of triple-negatieve borstkanker—met een antilichaam dat de interactie tussen CD24 en zijn receptor op macrofagen blokkeert, Siglec-10, verhoogde ook het vermogen van macrofagen om de tumorcellen te verwijderen. Het CD24-blokkerende antilichaam had daarentegen geen effect op de macrofaagklaring van tumorcellen zonder CD24.

experimenten bij muizen brachten CD24 verder in verband met tumorgroei en toonden aan dat het macrofagen kan stoppen met het aanvallen van tumorcellen. Bovendien verminderde behandeling met vijf doses van het CD24-blokkerende antilichaam gedurende 2 weken bij muizen met reeds vastgestelde tumoren de tumorgroei in vergelijking met behandeling met een niet op CD24 gericht (controle) antilichaam.

omdat sommige tumorcellen verhoogde niveaus van zowel CD24 als CD47 kunnen hebben, testte het team ook de effecten van gecombineerde behandeling met CD24 – en CD47-blokkerende antilichamen op verschillende tumorceltypen in laboratoriumexperimenten.

de bevindingen suggereren dat het blokkeren van meerdere “don’ t eat me”-eiwitten effectiever kan zijn bij de behandeling van sommige kankers, concludeerde het onderzoeksteam, en dat CD24 het dominante “don’ t eat me” – signaal is bij andere kankers, waaronder eierstokkanker en drievoudige negatieve borstkanker.

en omdat CD24-spiegels in sommige tumoren aanzienlijk hoger zijn dan in het overeenkomstige normale weefsel, zei Barkal, zouden CD24-blokkerende therapieën tumorcellen moeten kunnen richten en elimineren zonder gezonde cellen te schaden.

” Deze studie is belangrijk omdat we al aanwijzingen hadden uit eerdere studies dat als een tumorcel meerdere ‘don’ t eat me ‘ – eiwitten heeft, dan zul je meerdere eiwitten moeten blokkeren en erachter moeten komen welke cruciaal zijn voor elk type kanker,” zei Dr.McCarthy.

het uitzetten van een pad naar voren

om de nieuwe bevindingen op te volgen, zei Barkal: “We zullen meer primaire tumoren van patiënten moeten analyseren om erachter te komen in welke mate CD24 aanwezig is—en gevonden wordt op verhoogde niveaus—in Borst -, eierstokkanker en andere kankers.”

toekomstig werk zal ook moeten bepalen of er aanvullende “don’ t eat me” signalen die moeten worden geblokkeerd, Dr.Weissman zei. Het identificeren van welke worden uitgedrukt in elk type kanker, evenals in verschillende patiënten met hetzelfde type tumor, zei hij, kan helpen voorspellen welke patiënten zullen reageren op specifieke therapieën die deze signalen blokkeren, zei hij.

op langere termijn hoopt het team een CD24-blokkerend antilichaam te ontwikkelen dat veilig is voor gebruik bij mensen en begint het te testen bij patiënten, zei Barkal.

” we weten nog steeds niet of CD24 blokkade effectief zal zijn op zijn eigen in sommige kankers of dat het zal moeten worden gecombineerd met andere immunotherapieën of andere geneesmiddelen tegen kanker om het effect te optimaliseren, ” Barkal zei.

bovendien waarschuwde Dr. Weissman dat, terwijl het team een specifiek type menselijke macrofaag gebruikte in hun laboratoriumexperimenten, de situatie bij patiënten waarschijnlijk ingewikkelder zal zijn. Het menselijk immuunsysteem omvat vele macrophage subtypes, en individuele menselijke tumoren kunnen meer dan één van deze bevatten, zei hij.