de Genetica van MTM-CNM
X-gebonden Myotubulaire myopathie (XLMTM)
De X-gebonden vorm is van Myotubulaire myopathie (XLMTM) veroorzaakt door een mutatie in het MTM1-gen. MTM1 is nodig om myotublarine te produceren, een enzym waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij de ontwikkeling en het onderhoud van spiercellen.men vermoedt dat
MTM1 genmutaties de normale rol van myotubularine in de ontwikkeling en instandhouding van spiercellen verstoren. Dit veroorzaakt dan spierzwakte en andere tekenen en symptomen van X-gebonden Myotubulaire myopathie (XLMTM). Deze aandoening wordt geërfd in een X-gebonden recessief patroon. Het gen geassocieerd met deze voorwaarde wordt gevestigd op het chromosoom van X, dat één van de twee geslachtschromosomen is. Zoals met andere X-gebonden recessieve voorwaarden, in mannetjes (die slechts één chromosoom van X, plus één chromosoom van Y hebben), is één veranderd exemplaar van het gen in elke cel voldoende om de voorwaarde te veroorzaken. In wijfjes (die twee chromosomen van X hebben), wordt de verandering in één chromosoom van X gecompenseerd door hun andere chromosoom van X – een verandering zou in beide exemplaren van het gen aanwezig moeten zijn om de wanorde te veroorzaken. Omdat het hoogst onwaarschijnlijk is dat de wijfjes twee veranderde exemplaren van dit gen zullen hebben, zijn het slechts mannetjes die door X-verbonden recessieve wanorde worden beà nvloed. Een kenmerk van X-verbonden erfenis is dat de aangetaste vaders X-verbonden eigenschappen niet aan hun zonen kunnen doorgeven, maar al hun dochters dragers van de voorwaarde zullen zijn.
bij X-gebonden recessieve overerving wordt een vrouwtje met één veranderde kopie van het gen in elke cel een drager genoemd. Ze kan het gen doorgeven, maar ervaart over het algemeen geen tekenen en symptomen van de aandoening. In zeldzame gevallen hebben dragervrouwen echter enige spierzwakte ervaren die gepaard gaat met X-gebonden Myotubulaire myopathie.
Dit wordt vaak geassocieerd met een mechanisme dat “scheve x-inactivatie” wordt genoemd: aangezien vrouwen niet beide X-chromosomen nodig hebben, wordt in een bepaalde cel de helft van alle X-chromosomen uitgeschakeld, in een proces dat “X-inactivatie” (of “lyonisatie”) wordt genoemd. Dit proces komt gewoonlijk willekeurig maar zeer zelden voor, kan één exemplaar van het chromosoom van X actief veel meer zijn dan de andere (“scheef X-initivation”); als dit exemplaar gebeurt om een genfout te dragen, kunnen de wijfjes symptomen van voorwaarden ontwikkelen die gewoonlijk slechts mannetjes beà nvloeden.
autosomale Centronucleaire myopathie (dominant en recessief)
de meerderheid van de beschreven Centronucleaire myopathie gevallen zijn toegeschreven aan mutaties in de genen DNM2 en BIN1, en meer recent mutaties in het RYR1 gen. Meer recent zijn mutaties in het TTN-gen ook geassocieerd met centronucleaire myopathie, maar de frequentie van deze vorm is momenteel niet zeker. Sommige gevallen zijn echter nog onbekend.
mutaties in het dnm2-gen die CNM veroorzaken, worden meestal geassocieerd met dominante overerving, mutaties in het RYR1-gen worden meestal geassocieerd met recessieve overerving, terwijl mutaties in het BIN1-gen zowel met dominante als recessieve overerving zijn geassocieerd.
het dnm2-gen geeft instructies voor het maken van een eiwit dat dynamin 2 wordt genoemd en het BIN1-gen codeert voor een eiwit dat amphifysine 2 wordt genoemd. Beide eiwitten zijn betrokken bij de handel in celmembranen en interageren met elkaar. Het RYR1-gen codeert de ryanodine-receptor van de skeletspier, die betrokken is bij intramusculaire calciumafgifte en excitatie-contractiekoppeling, het proces waarbij de zenuwimpuls uit de hersenen wordt vertaald in spiercontractie. Het TTN-gen codeert Titin, een reusachtig eiwit dat fundamenteel is in het geven van spierstructuur.
normaal gesproken bevindt de kern zich aan de randen van spiercellen, maar bij mensen met centronucleaire myopathie bevindt de kern zich in het centrum van deze cellen. Het is niet goed begrepen hoe mutaties in de dnm2 -, BIN1 -, RYR1-of TTN-genen leiden tot spierzwakte en de andere specifieke kenmerken van centronucleaire myopathie, maar er is waarschijnlijk meer dan één mechanisme op zijn plaats, met inbegrip van verstoringen van spiermembraan trafficking, spiervezel integriteit en/of excitatie-contractie koppeling.
