Abstract

kauwtabletten zijn een veelzijdige doseringsvorm die verschillende voordelen biedt, waaronder orale toediening van het geneesmiddel zonder de noodzaak van water, gemakkelijk slikken, de stabiliteitsvoordelen van vaste doseringsvormen en patiëntgerichte toediening van het geneesmiddel. Ze bieden een handige manier van pediatrische geneesmiddelen levering en de levering van voedingsproducten zoals kauwtabletten multivitaminen. Kauwtabletten zijn ook toegepast in diergeneesmiddelen. Dit document bespreekt overwegingen voor de formulering van kauwtabletten met inbegrip van sensorische kenmerken, chewability assessment, en drug release.

kauwtabletten zijn een veel gebruikte doseringsvorm voor de levering van farmaceutische, nutraceutische en diergeneeskundige werkzame stoffen. Enkele voorbeelden van in de handel gebrachte produkten zijn vermeld in tabel I (1-10). Kauwtabletten kunnen worden gedefinieerd als tabletten die zijn ontworpen om door kauwen te worden verwerkt om de afgifte van de werkzame stof(fen) te vergemakkelijken. Als doseringsvorm hebben kauwtabletten de voordelen van conventionele tabletten in termen van maakbaarheid, doseernauwkeurigheid, draagbaarheid en stabiliteit op lange termijn.Bovendien vergemakkelijken kauwtabletten het doorslikken omdat het product in eerste instantie wordt afgebroken tot deeltjes in de mondholte. Dit is een nuttig patiëntgericht voordeel voor populaties zoals pediatrie voor wie het slikken van conventionele tabletten een punt van zorg is (11,12,13). Aangezien water niet nodig is voor de toediening, is er een voordeel van gemak bij het doseren. Ondanks het wijdverbreide gebruik van kauwtabletten, zijn er weinig uitgebreide publicaties over hen sinds het werk van Mendes et al. in 1989 (14). FDA publiceerde een leidraad in 2018 over kwaliteitsattribuut overwegingen voor kauwtabletten (15). Deze kwaliteitskenmerken zijn samengevat in Tabel II. Dit artikel geeft een overzicht en update van formuleringsaspecten die van belang zijn voor kauwtabletten.

formulering

kauwtabletten kunnen in verschillende vormen worden bereid. Sommige kinderproducten zijn er in dierlijke vormen om esthetische aantrekkingskracht te bieden voor deze specifieke populatie.Omdat kauwtabletten in de mond worden afgebroken voordat ze worden doorgeslikt, kan het totale gewicht van de tabletten hoger zijn dan dat van conventionele (slik) tabletten, die gewoonlijk minder dan 1000 mg zijn. Antacidetabletten, bijvoorbeeld, overschrijden vaak één gram in totaalgewicht.Als gevolg van de tabletten oraal worden gereduceerd tot deeltjes, is er minder noodzaak om ovale of capsule vormen, die de voorkeur hebben voor grote conventionele tabletten te gebruiken.

veel van de formuleringseisen voor kauwtabletten zijn vergelijkbaar met die voor conventionele tabletten. Poederstroom, compactibiliteit, uniformiteit van het gehalte en de eisen voor het uitwerpen van tabletten zijn afhankelijk van het oordeelkundige gebruik van vulstoffen (verdunningsmiddelen), bindmiddelen, glijmiddelen, smeermiddelen en anti-hechtmiddelen. Sommige verdunningsmiddelen zoals polyolen werken ook als zoetstoffen. Kleurstoffen worden vaak gebruikt in pediatrische producten om esthetische aantrekkingskracht te verbeteren, hoewel synthetische kleuren met voorzichtigheid moeten worden gebruikt in deze populatie als gevolg van nadelige gevolgen zorgen. Het multivitamineproduct voor kinderen dat in tabel I wordt vermeld, richt zich op dit aspect door het gebruik van kleuren die zijn afgeleid van natuurlijke ingrediënten (bijvoorbeeld van bieten afgeleide kleuren). Een belangrijk verschil in termen van hulpstoffen wanneer kauwtabletten worden vergeleken met conventionele tabletten is het gebruik van ingrediënten die sensorische kenmerken aanpakken.

sensorische factoren en smaakmasker

de organoleptische kenmerken van kauwtabletten die belangrijk zijn om in overweging te nemen zijn onder meer smaak, nasmaak, geur, smaak, textuur, mondgevoel en visuele esthetiek van het product. De orale verwerking van kauwtabletten maakt smaak maskeren een noodzaak voor de meeste formuleringen. Zoetstoffen worden bijna altijd gebruikt en vormen de eenvoudigste manier om smaakproblemen aan te pakken.Combinaties van bulk zoetstoffen (bijv. suikers of polyolen) met zoetstoffen met een hoge intensiteit (bijv. aspartaam) komen vaak voor.De relatieve zoetheid van sommige zoetstoffen die in kauwtabletten worden gebruikt, is weergegeven in Tabel III. naast de relatieve zoetheid moet ook rekening worden gehouden met het zoetheids-responsprofiel. Bijvoorbeeld, monoammonium glycyrrhizinaat, terwijl het hebben van een langzame aanvang, heeft een langdurige zoetheid.Mengsels van zoetstoffen kunnen daarom worden gebruikt om synergetische effecten te bewerkstelligen. Sommige zoetstoffen met een hoge intensiteit hebben een bittere smaak of nasmaak met toenemende concentratie (16), een effect dat ook kan worden verzacht door twee of meer zoetstoffen te combineren (17).

aroma ‘ s worden vaak gebruikt in kauwtabletten. Munt en pepermunt smaken zijn populair in antacida tabletten.Pediatrische producten maken vaak gebruik van fruit-gebaseerde en bubblegum smaken.Droge poeder vormen van aroma ‘ s hebben de voorkeur als ze voorkomen dat het verlies van vluchtige aromatische componenten tijdens het drogen. Om dezelfde reden heeft directe compressie vaak de voorkeur bij de productie van kauwtabletten. In gevallen waarin natte granulatie wordt gebruikt, moeten aroma ‘ s extra-granulair worden toegevoegd. Aroma ‘ s kunnen verder worden gewijzigd door de toevoeging van middelen zoals citroenzuur.

wanneer de toevoeging van zoetstoffen onvoldoende is om smaakproblemen aan te pakken, hetzij vanwege de hoge dosis van de actieve stof, hetzij vanwege de inherente bitterheid ervan, kunnen andere benaderingen worden gebruikt, zoals coating, ionenuitwisselingsharsen of chemische modificatie van het geneesmiddelmolecuul. Coating – en microencapsulatietechnieken zijn gebaseerd op het gebruik van polymeren of lipiden om een fysieke barrière rond deeltjes te vormen die onaangename smakende moleculen verhindert in direct contact te komen met smaakreceptoren in de mond. Gecoate deeltjes worden gemengd met vulstoffen, desintegranten en smeermiddelen voorafgaand aan tablettering.Polymeren die onoplosbaar zijn in speeksel maar oplossen in maagzuur (bv. aminomethacrylaat copolymeer) kunnen worden gebruikt als een oplossingsprofiel met onmiddellijke afgifte gewenst is. Deeltjescoatingprocessen kunnen worden uitgevoerd met vloeistof-of spuitbedapparatuur. Coatings moeten voldoende mechanische flexibiliteit hebben om zowel het tabletcompressieproces als het orale kauwproces na toediening te weerstaan.

factoren voor het voelen van de mond zijn gevoel en textuur. Het oplossen van polyolen is aanzienlijk endotherm, wat leidt tot een verkoelend effect. Tabel III geeft een overzicht van de oplossingswarmte voor sommige zoetstoffen in bulk. Een co-verwerkte microkristallijne cellulose en guargom hulpstof (Avicel CE-15) is ontwikkeld voor kauwtabletten en zou het mondgevoel verbeteren (18). Korreligheid wordt beïnvloed door deeltjesgrootte met kleinere deeltjes die lagere korreligheid hebben en acceptabeler zijn.Korreligheid kan worden verminderd door poederdeeltjes kleiner dan 300 µm (19,20) te gebruiken. Vasthouden aan de tanden, overmatige tandvlees, of viscositeit en kalkachtige zijn ook ongewenst.

mechanische eigenschappen en kauwbaarheid

De mechanische eigenschappen van een tablet zijn belangrijk om de duurzaamheid en de lage brosheid van de tablet na compressie, tijdens Verpakking, verzending en hantering te garanderen. Voor kauwtabletten spelen zij een verdere rol, aangezien deze doseringsvormen gemakkelijk kauwbaar moeten zijn. Tabletten met een te hoge mechanische sterkte kunnen een risico vormen voor tanden, kunstgebitten of mandibulaire gewrichten. Slechts enkele gepubliceerde studies hebben de mechanische eigenschappen van op de markt gebrachte kauwtabletten onderzocht (21,22,23).

Kauwbaarheid kan worden gedefinieerd als het gemak of de moeilijkheid om een tablet te breken door te kauwen. Mechanische tests die zijn gebruikt om de kauwbaarheid indirect te beoordelen, omvatten de breekkracht van de tablet( hardheid), de treksterkte en de recent ontwikkelde kauwen moeilijkheidsgraad index (23). Deze tests kunnen zowel voor als na een korte blootstelling aan gesimuleerd speeksel worden uitgevoerd, waarbij dit laatste van toepassing is omdat veel tabletten snel zullen verzachten nadat ze in een waterig medium zijn geplaatst.

de breekkracht wordt veel gebruikt in de farmaceutische industrie als maat voor de mechanische sterkte van tabletten.De FDA-richtlijnen voor kauwtabletten adviseren een breekkracht bovengrens van 12 kiloponds (KP) (15). omdat breekkracht afhankelijk is van de grootte van de tablet, zullen Grotere tabletten (van vergelijkbare samenstelling) een hogere breekkracht hebben.

Breukkrachtmetingen kunnen worden gebruikt voor een reeks tabletvormen, op voorwaarde dat de tabletten consistent langs een specifieke as kunnen breken. Figuur 1 toont bijvoorbeeld het gebruik van een hardheidsmeter om de breekkracht te bepalen van een vierkante tablet die langs zijn diagonale as breekt.

De treksterkte kan worden gebruikt om de tabletgrootte te normaliseren en een meer fundamentele meting van de mechanische eigenschappen van een tablet mogelijk te maken. De treksterkte kan worden bepaald door middel van diametrale compressie of buiging (b.v. drie-punts buiging) tests. Terwijl de treksterkten gemakkelijk kunnen worden berekend voor ronde tabletten met een plat oppervlak, vormen andere vormen een uitdaging omdat de vereiste vergelijkingen complexer zijn.

Treksterktewaarden voor ronde cilindrische tabletten kunnen worden berekend met Vergelijking 1 (24).

waarbij σ de treksterkte is, F de breukkracht, D de tabletdiameter en H de tabletdikte.

Gupta et al. voorgesteld het gebruik van een kauwen moeilijkheidsgraad index (CDI) om de kauwbaarheid van de tablet te beoordelen.De CDI wordt berekend met Vergelijking 2 (23).

waarbij F de breukkracht is en H de tabletdikte.

Nyamweya et al. de CDI-waarden hebben bepaald voor sommige commercieel op de markt gebrachte kauwtabletten tegen zuurremmers (25). Deze waarden werden vergeleken met de CDI-waarden uit twee eerdere studies met andere producten (21,23). Op basis van deze geaggregeerde gegevens (van 24 verschillende commerciële kauwtabletproducten) was het gemiddelde verkregen CDI 0,56 Nm (95% betrouwbaarheidsinterval : 0,44–0,67 Nm). Ter referentie: de gemiddelde breekkracht van de commerciële producten was 11,5 kp (95% BI: 9,9–13 kp) en de gemiddelde treksterkte was 0,98 MPa (95% BI: 0,85–1,11 Mpa).

geneesmiddelafgifte

zoals voor elke doseringsvorm geldt, zijn de geneesmiddelafgifte-eigenschappen van kauwtabletten van cruciaal belang voor de bioprestatie van het werkzame bestanddeel. Verschillende farmacopees vertonen een grote mate van variatie in de desintegratie en ontbinding eisen voor kauwtabletten met sommige monografieën geen eisen voor drug release testen (26). Het weglaten van deze tests maakt het echter een uitdaging om de kwaliteit van kauwtabletten te evalueren en geeft geen antwoord op de vraag wat er gebeurt bij mensen die kauwtabletten in hun geheel doorslikken.

hoewel zelden, is de gastro-intestinale impactie van (niet-gekauwde) kauwtabletten bij volwassenen die leidt tot ziekenhuisopname gemeld (27,28). Ondanks deze rapporten, een studie door Michele et al. over de veiligheid van kauwtabletten bij kinderen van twee jaar en ouder werd vastgesteld dat deze producten veilig waren en goed werden verdragen, waarbij medische kwesties in verband met kauwtabletformulering uiterst zeldzaam waren (29). Verschillende van de in tabel I genoemde producten hebben pediatrische indicaties. Een belangrijk aspect om impactie of verstikkingsrisico ‘ s te voorkomen, is het vermogen van een kauwtablet om te desintegreren of gemakkelijk te verzachten bij blootstelling aan speeksel.

Ritschel en Koeleman meldden dat antacidumtabletten die werden gekauwd in plaats van ingeslikt, een snellere en effectievere verlichting gaven (30). Veel kauwtabletproducten bevatten geen desintegranten of super-desintegranten, wat kan leiden tot langdurig oplossen als ze niet worden gekauwd.Desintegratie of snelle ontbinding zijn echter van cruciaal belang om gevallen aan te pakken waarin een individu per ongeluk een tablet inslikt zonder erop te kauwen.Wat de toediening betreft, kunnen de in tabel I vermelde produkten in vijf categorieën worden ingedeeld.:

• tabletten die moeten worden gekauwd
• tabletten die moeten worden gekauwd of fijngemaakt vóór toediening
• tabletten die kunnen worden gekauwd of gedispergeerd in water vóór toediening
• tabletten die kunnen worden gekauwd of in hun geheel kunnen worden doorgeslikt
• tabletten zonder specifieke instructies voor het kauwen.

daarom kan kauwen, afhankelijk van het product, de in vivo prestaties al dan niet beïnvloeden. Een aantal van de in tabel I vermelde producten mag worden ingenomen zonder dat de effecten op de voeding in het gedrang komen.

Het QuilliChew ER product (tabel I) illustreert het gebruik van kauwtabletten voor toediening van geneesmiddelen met vertraagde afgifte. Zoals veel producten met verlengde afgifte wordt op het etiket de mogelijkheid van in vivo dosisdumping in aanwezigheid van alcohol benadrukt. Een ander product van belang is Videx, waarvoor grondig kauwen of dispersie in water nodig is om toegevoegde buffers vrij te geven, die het zure labiele actieve didanosine beschermen tegen maagzuur.

diergeneesmiddelen

kauwtabletten worden ook breed toegepast in diergeneesmiddelen voor honden en katten. Een voorbeeld wordt gegeven in tabel I van Simparica Trio, dat varkensleverpoeder, gehydrolyseerde plantaardige eiwitten, suikers en gelatine bevat om de specifieke zintuiglijke behoeften van honden aan te pakken. Als gevolg van verschillen in voeding tussen soorten, sommige zintuiglijke behoeften verschillen van die van de mens. Bijvoorbeeld, honden hebben een voorkeur voor dierlijke eiwitten. Vrijwillige acceptatie (de bereidheid van het dier om een product vrij te consumeren) is een wenselijke eigenschap en kan het gebruik van complexe palatants (bijvoorbeeld mengsels van eiwitten, suikers en aroma ‘ s) vereisen (31,32).Een andere belangrijke overweging is species verschillen in hulpstof veiligheid, zoals waargenomen met xylitol, die terwijl geschikt voor menselijke consumptie is zeer giftig voor honden (33).

conclusie

kauwtabletten zijn een veelzijdige doseringsvorm die de voordelen op het gebied van maakbaarheid en stabiliteit van vaste producten combineert met gunstige organoleptische voordelen en voordelen voor toediening. De toegenomen nadruk op patiëntgerichte formuleringen bij de levering van geneesmiddelen biedt verdere mogelijkheden voor het gebruik van kauwtabletten in specifieke populaties zoals kindergeneeskunde en gedifferentieerde farmaceutische producten, evenals in andere gezondheidszorgmarkten zoals voedingsproducten, nutraceuticals en diergeneesmiddelen.

over de auteurs

Nasser Nyamweya, PhD*, [email protected], is directeur bij Pharma Manufacturing Solutions. Hij was eerder docent aan de School Of Pharmacy van de Universiteit van Nairobi. Samantha Kimaniis een apotheker (B.Pharm) en onlangs afgestudeerd aan de Universiteit van Nairobi.
*aan wie alle correspondentie moet worden gericht.

details van het artikel

Pharmaceutical Technology
Volume 44, Number 3
November 2020
pagina ‘ s: 38-44

Citation

wanneer u naar dit artikel verwijst, gelieve het aan te halen als N. N. Nyamweya en S. N. Kimani, “Chewable Tablets: A Review of Formulation Considerations,” Pharmaceutical Technology 44 (11) 2020.