Karel I, Koning van Spanje, werd gekozen in de vacante positie achtergelaten door de dood van zijn grootvader, Maximiliaan. Het Heilige Roomse Rijk had zijn wortels in het Karolingische Koninkrijk van de achtste eeuw en sinds de dertiende eeuw het recht om de keizer te kiezen overgedragen aan prinsen te selecteren. De constitutionele verkiezing van de keizer was van recentere oorsprong, daterend uit de Gouden Stier van 1356. Tijdens de veertiende eeuw claimden drie rivaliserende dynastieën-Luxemburg, Habsburg en de Beierse Wittelsbach-elk de rechtmatige houder van de keizerlijke troon, wat Rome in het conflict en de aanleiding voor de anti-pauselijke polemiek van Marsiglio van Padua en Willem van Ockam, die elk werden gevlucht naar het patronaat van de Wittelsbach eiser, Ludwig van Beieren. De Gouden Stier stelde vaste regels vast voor de verkiezing van de keizer, waarbij zowel pauselijke interventie als de koninkrijken Oostenrijk en Beieren van de verkiezing werden uitgesloten. Het benoemde zeven keurvorsten, vier seculiere en drie kerkelijke: de aartsbisschoppen van Keulen, Trier en Mainz, en de seculiere heersers van Saksen (hertog), Brandenburg (markgraaf), Bohemen (koning) en Palts van de Rijn (graaf).de verkiezing van de opvolger van Maximiliaan werd hevig betwist. Frans I van Frankrijk, van de Valois lijn, was kandidaat, net als Hendrik VIII van Engeland. Rome steunde de kandidatuur van Frederik de wijze van Saksen, een van de keurvorsten, in de overtuiging dat hij het getij van de groeiende Habsburgse familie zou tegenhouden. Karel zelf was van de Habsburgse familie, maar hij was ook de kleinzoon van een hertogin van Bourgondië (Nederland en Noord-Frankrijk) en de kleinzoon van Ferdinand en Isabella, die Castilië en Aragón hadden verenigd in één Spaans Koninkrijk. Hij was niet alleen koning van Spanje, maar erfde ook Bourgondië, Oostenrijk en zelfs het koninkrijk Sicilië. Dit maakte hem de natuurlijke tegenstander van Frans I en uit angst voor Karel’ s Inbreuk op Italië leidde de paus naar de kant van Frankrijk tegen de Habsburgse koning. Karel had echter het voordeel van immense persoonlijke rijkdom, om nog maar te zwijgen van de steun van de rijke Fugger bankiers van Augsburg, en hij was in staat om de steun van de meerderheid van de kiezers te kopen om zijn toetreding tot de troon te verzekeren. De vijandschap tussen Karel en Rome duurde voort, wat leidde tot zijn uiteindelijke plundering van de stad in 1527 en gevangenneming van paus Clemens VII. Karel’ s voornaamste doel voor het rijk was om de opmars van de islamitische Turkse troepen naar het oosten af te wenden. Om dat te doen werd hij echter gedwongen om te gaan met de kerkelijke situatie die Europa verdeelde in Luther. Hij nam een actieve rol in een poging om de situatie op te lossen, van het aanbieden van zijn eigen weerlegging op Luthers beroemde toespraak op de dieet van Worms in 1521 tot het helpen onderhandelen over pogingen tot nederzettingen in Augsburg in 1530 en Regensburg in 1541, en uiteindelijk het ondersteunen van de Katholieke koninkrijken in militaire actie tegen Protestantse troepen in de Schmalkaldische Oorlog van 1546-47. De overwinning daar leidde tot de beroemde Augsburg Interim van 1548, die streefde naar verzoening van de twee religieuze partijen met geweld. Hij hield toezicht op het vredesverdrag in Westfalen in 1555, dat de heersers van West-Europa de ius reformandi-het recht gaf om hun gebieden te hervormen en hen Lutheraans te maken, of katholiek te blijven. Karel deed uiteindelijk afstand van zijn troon in 1556 en trok zich terug in een klooster om de rest van zijn leven te studeren.