cerebraal vasospasme na subarachnoïdale hemorragie (SAH) is de belangrijkste potentieel behandelbare oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten die de breuk van een intracraniaal aneurysma ervaren.1,2 een significante voorspeller van de uitkomst bij patiënten met aneurysmale SAH, cerebrale vasospasme is radiografisch aanwezig bij maximaal 70% van de patiënten en is klinisch duidelijk bij 20-30%.1,3 jaarlijks, tussen zeven en 20 mensen per 100.000 zullen een verbroken intracranial aneurysma ervaren.4-6 vijftig procent van deze patiënten zal uiteindelijk sterven, terwijl 15% ernstig gehandicapt zal zijn. Slechts een vijfde tot een derde van patiënten die een gescheurd intracraniaal aneurysma ervaren zal gaan om een matig of goed herstel te hebben.7,8 voor een groot deel is deze slechte prognose te wijten aan de significante dood en invaliditeit geassocieerd met vasospasme. Ongeveer 50% van de patiënten met symptomatisch vasospasme ontwikkelt infarcten en 15-20% ontwikkelt een invaliderende beroerte of sterft aan ischemie.Ondanks de klinische betekenis van cerebraal vasospasme en de uitgebreide onderzoeksinspanningen gericht op het ophelderen van de pathogenese en therapie, blijft vasospasme een onvolledig begrepen klinisch probleem. Hoewel vooruitgang is geboekt in de diagnose en behandeling van SAH, blijft de algehele prognose van patiënten met gescheurde intracraniale aneurysma ‘ s slecht. Dit artikel zal de huidige strategieën voor het beheer van cerebrale vasospasme herzien.

behandeling van cerebraal vasospasme

verschillende veelbelovende theorieën zijn ontwikkeld uit de intensieve onderzoeksinspanningen gericht op cerebraal vasospasme na SAH. Nochtans, is nog geen individuele theorie in staat geweest om zijn pathogenese volledig te verklaren, die complex en waarschijnlijk multifactorial is; daarom, variëren de therapie gericht op de behandeling van cerebrale vasospasme in zowel het beoogde doel als het effect. Deze therapieën kunnen breed worden ingedeeld in vier groepen volgens het mechanisme waardoor ze worden ontworpen om vasospasme te verminderen, hoewel geen behandeling is gevonden universeel effectief te zijn. Deze groepen omvatten therapieën die arteriële vernauwing voorkomen, arteriële vernauwing reverse, cerebrale perfusie verbeteren en beschermen tegen en redden van cerebrale ischemie (zie Tabel 1). Hoewel deze groepen elkaar niet uitsluiten, en behandelingsopties mogelijk vasospasme door een verscheidenheid van manieren kunnen beïnvloeden, onderstrepen zij de verschillende manieren waarop de behandeling van cerebrale vasospasme kan worden benaderd. Om vasospasme agressief te behandelen moet men eerst het gescheurde aneurysma zelf behandelen, idealiter binnen de eerste twee dagen na aneurysmale breuk.Zodra het aneurysma is bevestigd, heeft de behandelend arts het volledige armamentarium beschikbaar voor de behandeling van vasospasme.

verwijdering van bloedstolsel

cerebrale vasospasme is aangetoond door de aanwezigheid van stolsel, in het bijzonder rode bloedcellen (RBC ‘ s),11 in de subarachnoïdale ruimte. Er bestaat een volume-afhankelijke relatie tussen de stolsellast en het daaropvolgende risico op vasospasme.12-15 hoewel er nog steeds tegenstrijdige meningen zijn over de exacte componenten binnen de stolsel die cerebrale vasospasme aanzetten, is het duidelijk dat de aanwezigheid van stolsel gerelateerd is aan een verhoogd risico op vasospasme.in de wetenschap dat de aanwezigheid van bloedstolsels cerebrale vasospasme kan opwekken, kan het verminderen van deze stolsellast een effectieve behandeling zijn om deze te voorkomen. Het verminderen van de bloedstolsel geassocieerd met SAH, hetzij met directe verwijdering tijdens chirurgie of met de levering van met katheter geïnfundeerd Weefsel plasminogeen activator (tPA) in subarachnoïde reservoirs, is eerder beschreven in de literatuur.16-19 Indlay en collega ‘s19 voerden de enige gerandomiseerde studie uit naar intra-operatieve recombinant (r-tPA) therapie, met de injectie ervan in de basale subarachnoïde reservoirs na chirurgische behandeling van gescheurde intracraniale aneurysma’ s. Zij vonden dat verscheidene groepen naar lagere graad van vasospasme neigden wanneer r-tPA werd toegediend; nochtans, werd de enige statistisch significante verbetering gezien toen het in de setting van dikke subarachnoid stolsels werd toegediend. Een latere meta-analyse bestudeerde in totaal 652 patiënten die werden behandeld met intracisternale trombolytica.Deze studie concludeerde dat, ondanks het ontbreken van grote, gerandomiseerde, prospectieve onderzoeken, trombolytische therapie een statistisch significant gunstig effect had. Uit hun analyse bleek geen verschil tussen degenen die intra-operatieve injecties kregen en degenen die post-operatieve behandelingen kregen. Het gebrek aan goed ontworpen prospectieve, gerandomiseerde studies betekent echter dat er geen consistente gegevens zijn die deze routinepraktijk ondersteunen.

blokkering van de contractie van gladde spiercellen

therapieën gericht op het blokkeren van de contractie van gladde spiercellen geassocieerd met cerebrale vasospasme zijn veelbelovend gebleken. De calciumkanaalblokker nimodipine wordt nu veel gebruikt voor patiënten die de breuk van een intracraniaal aneurysma ervaren. Dit is grotendeels toe te schrijven aan klinische proeven die aantonen dat het gebruik van nimodipine gedurende een periode van 21 dagen na aneurysmale breuk resultaat in patiënten met SAH verbeterde.Hoewel aanvankelijk werd gedacht dat het vasospasme zou voorkomen, lijkt nimodipine de incidentie van angiografisch vasospasme niet te verminderen; in plaats daarvan kunnen de gunstige effecten ervan worden toegeschreven aan effecten op de microcirculatie of door neuroprotectie.
anderzijds is aangetoond dat een andere calciumkanaalblokker, nicardipine, de incidentie van zowel symptomatische als angiografische cerebrale vasospasme vermindert.In tegenstelling tot nimodipine is echter niet aangetoond dat het resultaat verbetert, een bevinding die gedeeltelijk kan worden verklaard door het niet verklaren van het gebruik van rescue-therapie. Zowel intra-arterial als intraventricular nicardipine hebben vroege therapeutische belofte getoond; nochtans, is verder onderzoek vereist.24,25
Magnesium is ook onderzocht in de setting van SAH, zij het met gemengde resultaten. In 2005 rapporteerden van den Bergh en collega ‘ S26 de resultaten van hun gerandomiseerde, gecontroleerde studie naar intraveneus magnesiumsulfaat bij aneurysmale SAH. Zij merkten een afname van 34% in vertraagde cerebrale ischemie en een afname van het slechte resultaat na drie maanden met 23%.26 Veyna et al. vond dat magnesiumtherapie vasospasme niet verminderde; zij zagen echter trends in de richting van betere resultaten.27 Primaatstudies hebben ook aangetoond dat magnesium vasospasme niet voorkwam.Samengevat, ondanks het gebrek aan definitief bewijs ter ondersteuning van het gebruik ervan, pleiten veel centra voor handhaving van hoge niveaus van magnesium bij patiënten met aneurysmale ruptuur vanwege het potentiële voordeel met een laag risico op bijwerkingen.andere geneesmiddelen die de samentrekking van de gladde spieren van de bloedvaten remmen-zoals rho-kinaseremmers-zijn onderzocht in cerebraal vasospasme. Fasudil is een dergelijk geneesmiddel dat angiografisch vasospasme en computertomografie (CT) hypodensiteiten kan verminderen, evenals het verminderen van symptomatisch vasospasme en slechte uitkomst.29,30 dit medicijn is goedgekeurd voor gebruik in Japan, maar is niet uitgebreid onderzocht of elders geïmplementeerd.

statines

statines zijn een andere component van de medische therapie voor cerebrale vasospasme die prevalentie hebben bereikt in de setting van SAH. Studies naar statines hebben wisselende effecten in de setting van SAH aangetoond, waaronder een verminderde incidentie van vasospasme, een verminderde duur van ernstig vasospasme en een verlaagd sterftecijfer voor patiënten met SAH.Deze gunstige effecten worden verondersteld secundair te zijn aan pleiotrope cholesterolonafhankelijke invloeden, waaronder de downregulatie van ontstekingsprocessen en de upregulatie van de productie van stikstofmonoxide (NO) via geconserveerde endotheliale expressie van stikstofmonoxide synthase (eNOS).In 2005 bestudeerden Lynch en collega ‘ S32 de effecten van simvastatine bij patiënten met aneurysmale ruptuur en stelden vast dat 80 mg per dag zowel radiografisch vasospasme verzwakte als ischemisch neurologisch tekort vertraagde. In een gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase II-onderzoek naar de toediening van pravastatine bij patiënten met SAH, Tseng en collega ‘ S31 werd een afname van cerebraal vasospasme en een afname van vertraagde ischemische neurologische tekorten waargenomen. Uit hun onderzoek bleek dat de toediening van statines de enige onafhankelijke voorspeller was van een verbeterd resultaat op het moment van ziekenhuisontslag. Onlangs, een retrospectieve cohort Studie uitgevoerd op onze instelling keek naar deze praktijk, en vond dat de toevoeging van statines aan standaard post-SAH zorg niet de ontwikkeling van cerebrale vasospasme verminderen of resultaten te verbeteren.Er zijn echter verdere gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken nodig om het gebruik ervan beter te verduidelijken.

endotheline-1-remming

endotheline-1 (ET-1) is een andere potentiële bijdrage aan sah-geïnduceerd vasospasme. ET-1 is een krachtige vasoconstrictor en wordt voornamelijk geproduceerd door endotheelcellen als reactie op ischemie, hoewel het ook kan worden geproduceerd door neuronen, astrocyten en geactiveerde leukocyten.35-37 de effecten van ET-1 worden gemedieerd door twee receptor subtypes, ETA en ETB, die een g-eiwit en een tweede boodschappersysteem activeren. ETA-receptoren bevinden zich voornamelijk op gladde spiercellen en mediëren vasoconstrictie en proliferatie en lijken kritisch te zijn in de ontwikkeling van cerebrale vasospasme.Wat bijdraagt aan de implicatie van ET-1 in cerebraal vasospasme is de bevinding dat ET-1 spiegels verhoogd zijn in het plasma en de cerebrospinale vloeistof van patiënten met SAH, waarbij verhoogde niveaus van ET-1 correleren met de persistentie van cerebraal vasospasme.38-40 omgekeerd is een afname van ET-1-spiegels waargenomen in afwezigheid van cerebraal vasospasme.Pogingen om een therapeutische oplossing te vinden voor cerebraal vasospasme hebben geprobeerd deze sterke associatie tussen ET-1 en cerebraal vasospasme na SAH te benutten. Studies hebben aangetoond dat de toediening van ET-1-antagonisten of – remmers van het endotheline – converterend enzym (ECE) – dat verantwoordelijk is voor het activeren van endotheline-vasospasme voorkomt.Een van deze ETA-receptorantagonisten, clazosentan, wordt vaak beschouwd als het meest veelbelovende geneesmiddel dat is onderzocht voor de preventie of omkering van cerebrale vasospasme.Clazosentan is het onderwerp geweest van een fase IIB klinische studie, de Clazosentan om neurologische ischemie en Infarct te overwinnen die optreedt na subarachnoïdale bloeding (CONSCIOUS-1) studie. Dit was een dubbelblind, gerandomiseerd klinisch onderzoek waarin werd gekeken naar de effecten van clazosentan bij cerebraal vasospasme. Het medicijn bleek de incidentie van ernstig vasospasme, vertraagde ischemische neurologische tekorten en nieuwe infarcten te verminderen die op CT-scans op een dosisafhankelijke manier worden gezien. Er werd echter geen daling van de mortaliteit van patiënten aangetoond, hoewel de studie onvoldoende was voor dit eindpunt.

remming van de inflammatoire respons

de rol van ontsteking bij de pathogenese van cerebraal vasospasme is ook nauwkeurig onderzocht.36,43 Studies hebben de prominentie van ontsteking en leukocyteninfiltratie in de bloedvatwanden na blootstelling aan bloed in de subarachnoïde ruimte aangetoond.44,45 bovendien zijn leukocytenconcentraties verhoogd in het cerebrospinale vocht (CSF) van patiënten die SAH-gerelateerde ischemie ontwikkelen,46 en adhesiemoleculen – zoals ICAM-1, VCAM-1 en E-selectine – zijn vergelijkbaar verhoogd in het CSF van patiënten met SAH en in bloedvatwanden blootgesteld aan stolsel, in een tijdspatroon dat samenvalt met het natuurlijke verloop van cerebraal vasospasme.36,47 leukocyten kunnen op verschillende manieren bijdragen aan vasospasme,waaronder de bevordering van de vorming van vrije radicalen,48, 49 de productie van vasoactieve stoffen zoals leukotriënen en ET-137 of de consumptie van No.43 Cytokines kan ook betrokken zijn,met een diepgaande wijziging van hun expressie na SAH die correleert met het tijdsverloop van vasospasme, 50-52 en therapieën gericht op cytokines hebben een voorlopige therapeutische werking aangetoond.Ondanks de vermoedelijke rol van ontsteking bij cerebraal vasospasme omvat de standaardtherapie voor patiënten met aneurysmale SAH geen anti-inflammatoire therapie. Verscheidene drugs die op de ontstekingsreactie worden gericht zijn gebruikt met variërende niveaus van succes, met inbegrip van niet steroidal anti-inflammatory agenten, FK-506, methylprednisolone, cyclosporine A en een gastheer van andere anti-inflammatory agenten.Het beperkte succes van therapieën gericht op de ontstekingsreactie is grotendeels te wijten aan het feit dat de kritische bestanddelen van de ontstekingsreactie die bijdragen aan vasospasme slecht gedefinieerd blijven. Op dit punt is er geen definitieve rol voor anti-inflammatoire therapie; nochtans, blijft het een gebied van groot potentieel voor toekomstig onderzoek.

Bilirubineoxidatieproducten

een van de componenten van het subarachnoïdstolsel waaraan bijzondere aandacht is besteed bij de potentiële pathogenese van cerebraal vasospasme zijn bilirubineoxidatieproducten (dozen). Dozen veroorzaken gladde spierletsel met daaropvolgende vasoconstrictie, en er is opgemerkt dat de CSF-spiegels correleren met het tijdsverloop van cerebrale vasospasme.55,56 toenemende gegevens zijn opgebouwd ter ondersteuning van de rol van dozen in de pathogenese van vasospasme in de setting van SAH en, als zodanig, toenemende aandacht is besteed aan het vinden van behandelingen die hun effecten tegen te gaan.Als onderdeel van de subarachnoïde stolsel geassocieerd met cerebraal vasospasme, is de verwijdering van de stolsel misschien de meest effectieve methode om de mogelijke effecten van dozen tegen te gaan, zoals hierboven besproken. Andere opties zijn het voorkomen van bilirubinevorming of het inactiveren van bilirubine of dozen. Hoewel ze niet voldoende onderzocht zijn, kunnen Haeme oxygenaseremmers de vorming van bilirubine en de daaropvolgende vorming van dozen verminderen.55 vrije radicalen aaseters zoals tirilazad hebben geen voordeel opgeleverd in de setting van SAH,57,58 hoewel ze een gebied van potentieel voordeel blijven.

profylactische angioplastiek

profylactische angioplastiek is een andere therapeutische modaliteit die potentiële voordelen heeft voor de preventie van cerebraal vasospasme. Er is weinig literatuur die het gebruik van angioplastiek profylactisch voor patiënten met aneurysmal breuk onderzoekt. Het gebruik ervan is aangetoond dat het de ontwikkeling van vasospasme voorkomt bij patiënten met een hoog risico op cerebraal vasospasme.59 momenteel is dit echter niet een algemeen aanvaarde praktijk als gevolg van de aanzienlijke risico ‘ s verbonden aan profylactische angioplastiek, met nog onbekende voordelen. Onlangs rapporteerden Zwienenberg – Lee en collega ‘ S60 de resultaten van hun Fase II multicenter gerandomiseerde klinische studie naar profylactische transluminale ballonangioplastiek (pTBA) bij patiënten met Fisher graad III SAH. Zij constateerden een statistisch significante afname van de noodzaak voor therapeutische angioplastiek bij de patiënten die pTBA kregen; bij vier patiënten (4,7%) werden de procedures echter gecompliceerd door vaatperforatie, van wie er drie overleden. De studiegroep concludeerde dat pTBA geen significante invloed had op het klinisch verloop en adviseerde om op dit punt geen verdere studies uit te voeren.60

Triple-H therapie

Standaard triple-H (hypervolemie, hypertensie en hemodilutie) therapie blijft een steunpilaar van de behandeling van vastgesteld cerebraal vasospasme. Dit omvat de inductie van hypertensie, hypervolemie en lichte hemodilutie bij patiënten met cerebrale vasospasme.Hoewel de meningen verschillen met betrekking tot de absolute noodzaak van hemodilutie, wordt het induceren van hypertensie en hypervolemie met vasopressoren in combinatie met volumeuitbreiding beschouwd als de meest effectieve manier om de neurologische tekorten geassocieerd met cerebraal vasospasme snel om te buigen, met responspercentages die de 70% benaderen.Stikstofmonoxide

NO is een krachtige vasodilator waarvan is aangetoond dat hij een belangrijke rol speelt bij de pathogenese van cerebraal vasospasme, grotendeels als gevolg van de vasoconstrictie – of liever gezegd het gebrek aan vasodilatatie – gezien bij de depletie van NO.Er zijn verschillende mechanismen waardoor deze depletie kan optreden in de setting van SAH, waaronder downregulatie of remming van NO synthases38,65-67 en het wegvagen van NO door hemoglobine dat vrijkomt bij de afbraak van de subarachnoïdstolsel.Een verdere versterking van de effecten van NO op cerebraal vasospasme is de bevinding dat NO de vasoconstrictie die gezien wordt met ET-1 kan omkeren, met daaropvolgende verlaging van de ET-1-spiegels.Om deze redenen volgt hieruit dat een verhoging van de NO-spiegels bij post-SAH-patiënten potentieel zou hebben voor de preventie en behandeling van cerebraal vasospasme. Primate studies hebben aangetoond dat infusie van de no donor natriumnitriet voorkomen cerebrale vasospasme.71 echter, verder werk is nog steeds nodig voordat een no donor kan worden aangenomen voor gebruik bij SAH-patiënten. Momenteel wordt een Fase I klinisch onderzoek uitgevoerd waarbij natriumnitriet wordt onderzocht, en er worden verdere klinische proeven gepland.een andere mogelijke manier om geen productie in de setting van SAH te verhogen is erythropoëtine (EPO), wat kan helpen bij de preventie van cerebraal vasospasme door de fosforylering van Enos te verhogen.72 EPO is ook potentieel neuroprotective,73,74 het verhogen van zijn nut in patiënten met aneurysmal SAH.

endovasculaire behandeling voor vastgesteld vasospasme

de endovasculaire behandeling van vastgesteld vasospasme kan zowel medische als mechanische benaderingen omvatten. Dit omvat transluminale ballonangioplastiek van spastische segmenten van grote intracraniale arteriën 75 en 76 en de intra-arteriële injectie van vasoactieve stoffen zoals papaverine, verapamil, nicardipine en nimodipine.77-80 deze interventies kunnen productief zijn, maar om hun effectiviteit te maximaliseren moeten ze tijdig worden toegediend en kunnen herhaalde behandelingen nodig zijn.

conclusie

Aneurysmale SAH is een potentieel verwoestende aandoening met significante geassocieerde morbiditeit en mortaliteit. Belangrijke vooruitgang-met zowel open chirurgische technieken als endovasculaire technieken-hebben de overgrote meerderheid van intracerebrale aneurysma ‘ s effectief kunnen worden behandeld. Ondanks verbeterde behandeling voor gescheurde aneurysma ‘ s, zal een significant deel van de patiënten die aneurysmale breuk ervaren extra letsel secundair aan cerebrale vasospasmen ongeacht de effectiviteit waarmee het aneurysma wordt behandeld lijden. Een verscheidenheid van therapieën zijn onderzocht voor de behandeling van cerebrale vasospasme overeenkomstig SAH, met wisselende mate van succes. Hoewel er aanzienlijke vooruitgang is geboekt en nog steeds wordt geboekt op het gebied van de behandeling en preventie van vasospasme, blijft er behoefte aan verder onderzoek. De theorieën betreffende de pathogenese van cerebrale vasospasme zijn blijven evolueren, en daarom hebben de behandelingsopties gelijkaardige evolutie getoond. De rol van ET-1, NO en dozen heeft significante belofte getoond in het ophelderen van de pathogenese van cerebrale vasospasmen en, als zodanig, hebben therapieën die deze samenstellingen richten aanzienlijke belofte voor de toekomst. ■