transcriptiefactor-gemedieerde herprogrammering van kankercellen: een pionier

aangezien behandeling tegen recidief van kanker, metastase en resistentie in klinieken een uitdaging blijft, is de implementatie van kankergentherapie een bloeiende en veeleisende optie gebleven die dergelijke moeilijkheden zou kunnen overwinnen . Het is algemeen bekend dat goedaardige cellen kankercellen kunnen worden na een kwaadaardige overgang, maar of kankercellen genetisch en epigenetisch kunnen worden teruggedraaid naar een goedaardig fenotype blijft onduidelijk . Het transcriptiefactor-bemiddelde herprogrammeren is onlangs als in vitro benadering naar voren gekomen om kankercellen toe te laten goedaardige functies terug te krijgen.

zoals eerder besproken, is iPSC-technologie, als een verfijnde herprogrammerende benadering, niet alleen benut om een somatische overgang van terminaal gedifferentieerde somatische cellen naar pluripotency te veroorzaken, maar ook gebruikt om CSCs voor oncogene karakterisering te genereren . Bovendien is de IPSC-technologie ook vaak gebruikt om het herprogrammeren van kankercellen aan pluripotent cellen met een goedaardig fenotype te veroorzaken. In 2009, Utikal et al. herprogrammeerde menselijke melanocyten en de cellijn van het muismelanoom aan iPSCs met een goedaardig fenotype door de introductie van Yamanaka-factoren met efficiency die zich van 0.05% tot 0.1% uitstrekken. R545 de lijn-afgeleide iPSCs van de melanoomcel vertoonde endogene uitdrukking van Oct4, Klf4 en c-Myc, demethylation van de promotors Oct-4 en NANOG en het verlies van tumorigenicity in vivo. Na stopzetting van de doxycycline-induceerbare lentivirale expressie van Yamanaka-factoren door het intrekken van doxycycline, hadden muischimeras afgeleid van de geherprogrammeerde melanoomcellen benigniteit behouden en vormden geen zichtbare tumor op de leeftijd van 5 maanden, wat erop wijst dat de geherprogrammeerde cellen een normaal differentiatieproces ondergingen om in vivo goedaardige cellen te produceren.

in 2010, Miyoshi et al. vond dat de uitdrukking van pluripotency-geassocieerde genen, zoals NANOG, Stadium-specifieke embryonale antigeen-4 (SSEA-4), tra-1–60, en TRA-1–81 na het introduceren van Yamanaka factoren in alvleesklier, lever en colorectal kankercellen werd opgeheven. Het herprogrammeren omgekeerde DNA en histone methylation in specifieke promotorgebieden om pluripotency-geassocieerde genen opnieuw uit te drukken zodat de geherprogrammeerde kankercellen patronen konden ontwikkelen gelijkend op ectoderm, mesoderm, en endoderm. Bovendien hadden de pluripotente kankercellen een hogere gevoeligheid voor chemotherapeutic agent 5-fluorouracil (5-Fu), wat leidde tot een potentiële klinische significantie om verworven chemo-/radio-resistentie via kankercel te herprogrammeren. Bovendien konden de geherprogrammeerde kankercellen in diverse geslachten, met inbegrip van epithelial, mesenchymal, en neuronale cellen (collectief als post pluripotent kankercellen worden bedoeld) onderscheiden. De post pluripotente kankercellen waren in vitro minder kwaadaardig in vergelijking met ouderlijke kankercellen en waren vrij van tumorigenisch potentieel op basis van tumorvormingstest bij NOD/SCID-muizen. Nochtans, blijft de het herprogrammeren efficiency van kankercellen aan pluripotent kankercellen laag, die voorstellen dat er slechts een minderheid van tumorcellen met succes in pluripotent kankercellen kon worden geherprogrammeerd. De latere studies toonden ook aan dat andere combinatorial transcriptiefactoren, zoals Lin-28 homolog (LIN28), Oct-4, SOX2, en NANOG, ook longadenocarcinoma en gastro-intestinale kanker in iPSCs met verlicht tumorigenicity en metastatisch potentieel konden herprogrammeren . Het transcriptiefactor-bemiddelde herprogrammeren kan, door een verscheidenheid van differentiatie-geassocieerde factoren, verder worden geleid om functionele cellen van diverse geslachten te vormen . Hoewel dergelijke het herprogrammeren benadering haalbaar en ethisch-aanvaardbaar is om de post-epigenetische staat van kankercellen terug in een goedaardige pluripotent staat opnieuw te activeren , blijven de efficiency en de veiligheid van kankercel het herprogrammeren bemiddeld door transcriptiefactoren een uitdagende taak die moet worden opgelost alvorens het een veelbelovende therapie voor kanker wordt .

combinatorische pluripotency-geassocieerde transcriptiefactoren hebben bewezen mogelijkheden getoond om kankercellen te herprogrammeren tot uiPSCs met het potentieel om verder te differentiëren tot normale cellen. Bovendien hebben de onderzoekers onlangs gevonden dat de geslachtsspecifieke factoren kankercellen direct in functionele somatische cellen kunnen herprogrammeren door het pluripotent stadium te omzeilen, dat het risico voor kwaadaardige transformatie van veroorzaakte pluripotent kankercellen kon verminderen .

Breakpoint cluster region(BCR)-Abelson murine leukemie viral oncogene homolog 1 (ABL1)+ precursor B-cel acute lymfoblastische leukemie (B-ALL) wordt gekenmerkt door blokkade van B-celdifferentiatie. Vandaar, is het herprogrammeren van BCR-ABL1+ B-Allen in de niet leukemic cellen beschouwd als uitstekende strategie om de differentiatieblokkade te overwinnen . Een vorige studie heeft aangetoond dat ccaat/enhancer-bindende eiwit alfa (C / EBPa), een transcriptiefactor verbonden aan de ontwikkeling van allen, een cellulaire overgang van muriene B-geslachtscellen aan macrofagen met ongeveer 100% efficiency kan veroorzaken . Dit vroegere werk heeft geleid tot de overweging of C/EBPa ook zou kunnen worden gebruikt om kanker met cellijnen van B aan functionele macrofagen te herprogrammeren. In 2013, Rapino et al. succesvol herprogrammeerde menselijke lymfoom en de cellijnen van leukemia B aan macrophage-als cellen door inleiding van C/EBPa. Volgens de analyse van meer dan 20 menselijke lymfoom en de cellijnen van leukemie B, zou 80% van de cellen gedeeltelijk of volledig aan macrophage-als cellen kunnen worden geherprogrammeerd. De geherprogrammeerde lymfoblastic leukemia B cellen toonden minder tumorigenicity in vitro, met de op-regulatie van macrofaag-geassocieerde tellers en neer-regulatie van de cel-geassocieerde tellers van B. De experimenten in muizenmodellen bevestigden ook dat geen tumor na de injectie van C/EBPa-besmette lymfeleukemiecellen in immunodeficiënte muizen werd gevormd. Hoewel de meerderheid van de geanalyseerde lymphoma en de lijnen van de leukemiecel het herprogrammeren minstens gedeeltelijk of Tijdelijk ondergingen, slechts twee cellijnen met een hogere endogene uitdrukking van C/EBPa effectief de cellulaire overgang aan macrophage-als cellen handhaafde, die het succespercentage van kankercel het herprogrammeren hoogst van de endogene uitdrukking van C/EBPa afhangt .

eerdere studies waren gericht op het introduceren van één enkele nucleaire transcriptiefactor om de tumorigeniciteit van niet alleen B-cel-geassocieerde maligniteiten, maar ook hepatocellulair carcinoom (HCC) te verlichten . Om kankercellen succesvol te herprogrammeren in cellen met normale functies, is het noodzakelijk dat verschillende nucleaire transcriptiefactoren samenwerken . Of er een specifieke formule van transcriptiefactoren is die effectief kankerovergang van maligniteit naar benigniteit met hoog rendement en veiligheid kan veroorzaken, blijft ongrijpbaar. De recente vooruitgang in het eencellige rangschikken van RNA heeft onderzoekers toegelaten om uitgebreider het profileren in verschillende kankercellen te verkrijgen, en een toenemend aantal kandidaten van de transcriptiefactor zijn geà dentificeerd en gekenmerkt om de efficiency van het herprogrammeren van kankercel te verbeteren .

in 2014, Huang et al. gevonden dat een combinatie van transcriptiefactoren met inbegrip van hepatocyte nucleaire factor 1 alpha (hnf1a), hepatocyte nucleaire factor 3 alpha (hnf3a) en forkhead box proteã ne A3 (FOXA3) een significante rol speelde in het herprogrammeren van menselijke fibroblasten in hepatocyte-achtige cellen. Vervolgens in 2019, Cheng et al. aangetoond dat de combinatie van HNF1A, HNF4A en FOXA3 ook directe herprogrammering van HCC in hepatocyt-achtige cellen met normale functies, waaronder albumine secretie, glycogeensynthese, low-density lipoproteïne opname evenals metabolismecontrole en ontgifting kan induceren. In deze studie, werd adenovirus gebruikt om synergetisch hnf1a, HNF4A, en FOXA3 in HCCLM3 en Huh7 cellijnen te introduceren. Gebaseerd op zijn intrinsieke hepatotropism, in vergelijking met IPSC het herprogrammeren, veroorzaakte adenovirus-bemiddelde besmetting ongeveer 100% HCC cellen om de geselecteerde transcriptiefactoren uit te drukken die beduidend de besmetting en het herprogrammeren efficiency verbeterden. De combinatorische transcriptiefactoren induceerden daar-uitdrukking van hepatocyt-geassocieerde genen en morfologische veranderingen in zowel HCCLM3 als Huh7 cellijnen, die op een gelijktijdig effect van HNF1A, HNF4A, en FOXA3 in HCC het herprogrammeren wijzen. Herprogrammeerde hepatocytes toonden het geleidelijke bereiken van hepatocytefuncties en het verliezen van tumorigenic eigenschappen in vitro. Bijvoorbeeld, vertoonden de geherprogrammeerde hepatocytes van HCCLM3 cellijnen een significante verhoging van albumine (ALB) uitdrukking en daling van alpha — fetoprotein (AFP) uitdrukking. De resultaten van de kolonie-vormende analyse, migratieanalyse, en sferoid vormingsanalyse gaven ook aan dat de proliferatie en migratiecapaciteiten, evenals het aantal lever CSCs werden verminderd. De resultaten van cDNA microarray bevestigden dat de geherprogrammeerde hepatocyte-als cellen genetisch gelijkaardig aan primaire menselijke hepatocytes waren. De muismodellen toonden ook aan dat de geherprogrammeerde hepatocyte-als cellen wezenlijk tumorigenicity in vivo verloren en in staat waren om de leverstructuur tijdens regeneratie te reconstrueren. Verder werd de epitheliale celadhesiemolecule (EpCAM) + subpopulatie in de geherprogrammeerde hepatocyte-als cellen beduidend verminderd, voorstellend dat kankercel die via HNF1A, HNF4A en FOXA3 herprogrammeren CSCS effectief kon elimineren om kankerherhaling, terugval, en weerstand in HCC te verhinderen.

transcriptiefactor-gemedieerde herprogrammering is gebaseerd op genetische en epigenetische modificaties via specifieke genafgifte . Sinds Yamanaka et al. uitgebuit met succes de transcriptiefactoren om muis en menselijke fibroblasten in iPSCs te herprogrammeren, is de het herprogrammeren techniek verder ingezet in de ontwikkeling van potentiële kankerbehandelingen . Niettemin, bleef de controverse betreffende de transcriptiefactor-bemiddelde kankercel het herprogrammeren . Verscheidene studies hebben aangetoond dat het herprogrammeren van kankercellen aan pluripotent cellen niet altijd tot positieve gevolgen leidt. Bijvoorbeeld, wegens de aanwezigheid van oncogenes zoals c-Myc, KLF4, en SOX2, bezitten pluripotent kankercellen veiligheidszorgen in oncogenesis toe te schrijven aan afwijkende differentiatie . Voorts heeft de transcriptiefactor-bemiddelde kankercel het herprogrammeren bijkomende beperkingen in termen van kosten, introductieefficiency, en in vivo levering, die zijn potentieel in klinische vertaling hebben gehinderd . De initiatie en de progressie van kanker zijn hoofdzakelijk gerelateerd aan genetische veranderingen en ingewikkelde epigenetische afwisselingen, met inbegrip van micrornaregulatie, methylatie van DNA, histonwijzigingen, en chromosoomremodellering . De transcriptiefactor-bemiddelde kankercel het herprogrammeren is hoogst betrokken bij deze complexe moleculaire netwerken en het onderliggende mechanisme blijft grotendeels onontgonnen.

herprogrammering van kleine molecule-gemedieerde kankercellen: een game-changer

de komst van transcriptiefactor-gemedieerde kankercel herprogrammering heeft baanbrekende resultaten opgeleverd om de haalbaarheid van het herprogrammeren van kanker lot te bewijzen . Hoewel de transcriptie-bemiddelde kankercel het herprogrammeren algemeen als potentieel veelbelovende strategie tegen malignancies wordt erkend, blijven de veiligheids-en werkzaamheidszorgen die door transgene wijzigingen worden veroorzaakt als niet verwaarloosbare blokkade . De genetische abnormaliteiten, zoals activering van oncogenes of het tot zwijgen brengen van de genen van het tumorontstoringsapparaat door de toevoeging van exogene opeenvolgingen van DNA wordt veroorzaakt kunnen toekomstige klinische vertaling van kankercel in gevaar brengen die therapie herprogrammeren. Er is een alternatieve benadering geweest om de virale besmetting met voorbijgaande genlevering te vervangen gebruikend speciaal ontworpen micro-deeltjes , maar de transcriptiefactor-bemiddelde kankercel het herprogrammeren blijft riskant en technisch uitdagend . Daarom is er een dringende vraag naar het vestigen van alternatieve strategieën om efficiënte kankercel het herprogrammeren te veroorzaken. Onlangs, heeft het kleine molecuul-bemiddelde kankercel het herprogrammeren bewezen om terminaal gedifferentieerde cellen in een pluripotent staat te kunnen herprogrammeren . Beduidend, zijn er ook verscheidene studies die uitlokken dat het gebruiken van kleine molecules om kankercel het herprogrammeren van malignancy aan benignity te veroorzaken sommige beperkingen in transcriptiefactor-bemiddelde kankercel het herprogrammeren kan omzeilen .

kleine molecule-gemedieerde herprogrammering heeft duidelijke voordelen, met inbegrip van relatief lage kosten, eenvoudige techniek, gemakkelijk-afstembare veelzijdigheid, doorlaatbaarheid en omkeerbaarheid . De kleine molecules kunnen ook als uitstekende kandidaat dienen om cellulaire processen via direct richtend signalerende wegen zoals de wegen Wnt, Egel, en Nijlpaard efficiënt te regelen . Het is geschikt om kleine molecules te vervaardigen en hun productie te schalen om het herprogrammeren met verschillende geslachten te veroorzaken . Bovendien kunnen dergelijke molecules als moleculaire sondes worden gebruikt om de onderliggende veranderingen in het moleculaire signaleren tijdens het herprogrammeren van kankercel te onderzoeken, wat tot een verbetering in het herprogrammeren van efficiency en vermindering van het off-target effect zou kunnen leiden . Voor het kleine molecuul-bemiddelde kankercel herprogrammeren om te slagen, is het noodzakelijk om kleine biochemische molecules te identificeren en te ontwikkelen die kankercellen in het overwinnen van de epigenetische barrières en blokkades in diverse cellulaire signalerende wegen kunnen helpen . Aangezien het gebruiken van kleine molecule-bemiddelde kankercel die onafhankelijk herprogrammeren om malignancy in benignity om te zetten tot nu toe uitdagend blijft, is er een beperkt aantal studies in de zich uitbreidende grens .

door de introductie van C / EBPa, Rapino et al. succesvol geherprogrammeerd menselijk lymfoom en leukemie B cellijnen aan macrofage-achtige cellen. Het vinden leidt tot een theoretisch inzicht over of de kleine molecules ook gevolgen op het herprogrammeren van lymfoblastic leukemie kunnen uitoefenen. In het jaar 2015, McClellan et al. gevonden dat myeloïde differentiatie-inducerende cytokines, waaronder FMS-achtige tyrosine kinase ligand (FLT3L), interleukine 7 (IL-7), interleukine 3 (IL-3), granulocyte-macrofaag kolonie-stimulerende factor (GM-CSF), macrofaag kolonie-stimulerende factor (MCSF) en myeloïde transcriptiefactoren zoals C/EBPa en PU.1 kon efficiënt primaire menselijke BCR-ABL1+ B-alle cellen in macrophage-als cellen herprogrammeren. Na 2 weken blootstelling aan myeloïde differentiatie-inducerende cytokines, werden 53% van de CD19+/CD34+ leukemic blasts gevonden om de expressie van CD14 significant te verhogen en de expressie van CD19 te verminderen. De CD14 + / CD19− subpopulatie werd gesorteerd en gezuiverd om > 98% macrofaag-achtige cellen met stabiele CD14-expressie op te leveren. De herprogrammeerde cellen bezaten macrophage-als morfologie, oppervlakteimmunophenotypes, het profiel van de genuitdrukking, generatie van oxydatieve uitbarsting, en fagocytic capaciteit. Voorts konden de geherprogrammeerde cellen leukemogeniciteit beduidend verlichten, die door het verlies van de capaciteit wordt gemanifesteerd om kwaadaardige xenografts in dierlijke modellen te vormen. De resultaten zouden tot een haalbare strategie kunnen leiden die kankercel het herprogrammeren exploiteert om BCR-ABL1+ B-Allen in vivo te behandelen. Niettemin, waren de resultaten die van leukemic het herprogrammeren worden gegenereerd voorgesteld in vivo het herprogrammeren in een preliminair Stadium aangezien onderliggende genetische die afwijkingen door cytokineinductie worden veroorzaakt unexplored blijft. Bovendien vertoonden 5 van de 12 klinische gevallen resistentie tegen het herprogrammeren van CD14+. Daarom is het onduidelijk hoe te om prospectief patiënten te kiezen die van leukemic het herprogrammeren zouden profiteren. Meer onderzoek is impliciet Om deze beperkingen te overwinnen alvorens het een efficiënte therapeutische strategie tegen cel-geassocieerde malignancies van B kan worden.

In het jaar 2019, Ishay-Ronen et al. zette met succes invasieve cellen van borstkanker in functionele adipocytes om metastase via kleine molecuulinductie van epithelial–mesenchymal overgang (EMT) en re-differentiatie te verhinderen. EMT is een goed-erkend herprogrammerend proces dat cellulaire plasticiteit kan verbeteren . Zoals eerder getoond, wordt het het herprogrammeren proces om pluripotent kankercellen te produceren gewoonlijk geassocieerd met het potentieel om in diverse lijnen met normale cellulaire functies via transcriptiefactor of small-molecule inductie verder te onderscheiden . Dus Ishay-Ronen et al. geïnduceerde EMT door Py2T-borstkankercellen te behandelen met in vitro transformerende groeifactor-bèta (TGF-β) en de geherprogrammeerde Py2T-cellen opnieuw te differentiëren in functionele adipocyten door gebruik te maken van insuline, dexamethason, rosiglitazon en botmorfogenetisch eiwit 2 (bmp2). De resultaten onthulden dat de geherprogrammeerde py2t cellen konden worden veroorzaakt om adipogenesis met een cocktail van kleine molecules te ondergaan. Na minstens 20 dagen behandeling met TGF-β en adipogenese-veroorzakende factoren, drukten de geherprogrammeerde Py2T cellen met mesenchymale kenmerken beduidend hogere C/EBPa en ccaat/enhancer-bindende eiwit bèta (C/EBPß) uit, die regelgevers van adipogenese waren, in vergelijking met hun tegenhangers met epitheliale kenmerken. De veelzijdige pluripotentie van de geherprogrammeerde borstkankercellen werd bevestigd door andere mesenchymale-gerelateerde differentiatie, waaronder osteogenese en chondrogenese met detectie van osteo-en chondro-specifieke markers zoals transcriptiefactor Sp7 (Osterix), Collageen type II en geslachtsbepalende regio Y-box 9 (SOX9). Daarnaast gebruikten ze mtflecad (epitheliaal) en MTΔCad (mesenchymal) muismodellen om de efficiëntie en specificiteit van EMT-gerelateerde herprogrammering en herdifferentiatieprocessen te testen. In vitro TGF-β veroorzaakte herprogrammering en in vivo cre recombinase-gemedieerde herprogrammering toonden beide aan dat ongeveer 60% van de borstkankercellen C/EBPa + tot expressie brachten. De resultaten bevestigden dat TGF-β een essentiële rol speelde in het reguleren van het EMT-gerelateerde herprogrammeringsproces en mesenchymale kenmerken van kankercellen zowel in vitro als in vivo. Bovendien leidde combinatorische behandeling met trametinib en rosiglitazon in het muismodel tot efficiënte adipogenese in vivo van de geherprogrammeerde borstkankercellen. Omdat trametinib en rosiglitazon in de VS zijn. Food and Drug Administration (FDA)-approved drugs om EMT en adipogenesis te veroorzaken, gebruikend hen als bemiddelaars in kankercel het herprogrammeren therapie is klinisch uitvoerbaarder in vergelijking met benaderingen die andere bemiddelaars gebruiken . De significante voordelen van deze studie zijn niet alleen voor de identificatie van de kleine molecules in het regelen van borstkankercel het herprogrammeren en herdifferentiatie maar ook voor de oprichting van een repliceerbaar model dat in de evaluatie van kankercel het herprogrammeren in vele andere types van kanker met verschillende geslachten kan worden benut. Eliminatie van invasieve mesenchymale kankercellen door middel van herprogrammering van kleine molecule-gemedieerde kankercellen kan verworven chemo-/radioresistentie en kankermetastasen behandelen, maar de specificiteit van de behandeling met trametinib plus rosiglitazon en de preventie van bijwerkingen dienen in latere studies verder te worden onderzocht .

zoals opgemerkt, lijkt de cellulaire apoptose tijdens de herprogrammering van kankercellen niet te worden beïnvloed door de kleine moleculen, net als de cellulaire proliferatie. Bijvoorbeeld, wordt de tijd voor de fase G0/G1 verlengd, en de celcyclus-bevorderende genen worden onderdrukt, die erop wijzen dat de verhoging van benignity is voorgekomen . Het kleine molecuul-bemiddelde kankercel herprogrammeren verstrekt een niet virale en niet-geïntegreerde benadering om de overgang van kankercellen aan goedaardige cellen te veroorzaken. Als één van de potentiële strategieën, houdt dergelijke het herprogrammeren benadering grote belofte om ontwikkeling en terugval van diverse malignancies effectief te onderdrukken.

tot nu toe staan de vorderingen bij het herprogrammeren van kankercellen voor vele uitdagingen. Ten eerste, bestaan sommige soorten kanker (zoals nasopharyngeal carcinoma) uit een grote subpopulatie van ongedifferentieerde kankercellen, die dergelijke kankercellen moeilijk maken om in goedaardige cellen te worden geherprogrammeerd toe te schrijven aan de in situ tumorheterogeniteit . Directe herprogrammering zou een potentieel haalbare benadering kunnen zijn die op deze soorten kanker kan worden toegepast, maar er zijn tot nu toe geen veelbelovende stukken bewijsmateriaal geweest . Ten tweede zijn er vele kleine molecules die als uitstekende kandidaten in kankercel kunnen dienen die in vitro herprogrammeren, maar slechts weinigen van hen zijn officieel goedgekeurd door de V. S. FDA, aangezien elke kleine moleculaire drug strikt moet worden herzien op basis van zijn voordelen en potentiële risico ‘ s voor de beoogde patiënten . Toekomstige onderzoeken moeten zich concentreren op het ontwikkelen van farmacologische middelen-gemedieerde kankercel herprogrammering om veiligheid en efficiëntie zorgen te minimaliseren. Bovendien zijn de functies van kleine biochemische molecules niet voldoende specifiek, die potentiële off-target effecten voorstellen kunnen soms tijdens het herprogrammeren gebeuren . Bovendien, zou de dosering van kleine molecules om in vivo kankercel het herprogrammeren en differentiatie te veroorzaken zorgvuldig moeten worden onderzocht om potentieel schadelijke bijwerkingen in patiënten te vermijden. Daarom is het dringend om de moleculaire mechanismen van kankercel het herprogrammeren precies te ontcijferen om de bijwerkingen te verlichten. Het acht noodzakelijk om een efficiënte leveringsmethode te gebruiken voor het herprogrammeren van-geassocieerde kleine molecules aangezien vele behandelingsmislukkingen niet uit de inefficiëntie van de drugs zelf, maar de inefficiëntie van druglevering zijn voortgekomen .

MicroRNA en exosoom-gemedieerde kankercelherprogrammering: opkomende alternatieven

er is gemeld dat microRNA ‘ s, waaronder miRNA302s , miRNA200c , miRNA369 , miRNA34a en miRNA30b , cruciaal zijn bij het verbeteren van de expressie van pluripotency-geassocieerde genen. MicroRNA is beschouwd als nuttige biomarkers en moleculaire sondes om specifieke celtypes te richten en cel het herprogrammeren te manipuleren. Nochtans, om celovergang nauwkeurig en efficiënt te regelen om malignancies te behandelen door microRNA te exploiteren blijft uitdagend tot nu toe.

Lin et al. toonde eerst aan dat de menselijke cellen van de huidkanker in iPSCs konden worden geherprogrammeerd gebruikend microRNA-302s, die overvloedig in menselijke ESCs worden uitgedrukt maar snel na differentiatie verdwenen. Men heeft gemeld dat pluripotent kankercellen met microRNA-302s transfectie verminderde tumorigenicity, genomic demethylation, en opgeheven uitdrukkingen van SSEA-3/4, SOX2, NANOG, en Oct-3/4 tentoonstellen. Aangezien de grootte van microRNA-302s slechts ongeveer 1 kb was, bereikte de transfectie-efficiëntie > 99% op basis van flow-cytometrieanalyses, wat erop wijst dat de grootte van een exogene factor een belangrijke rol speelde in de transfectie-efficiëntie . Nochtans, werden slechts 2% -5% van kankercellen met succes geherprogrammeerd in pluripotent ES-als cellen. De analyse van de genuitdrukking toonde aan dat pluripotent ES-als cellen meer dan 86% gelijkenis aan menselijke es cellijnen H1 en H9 toonden. Onder lijn-specifieke differentiatie-veroorzakende media, kanker-afgeleide ES-als cellen verder in goedaardige cellen, met inbegrip van neuronen, chondrocyten, en fibroblasten worden onderscheiden. De familie MicroRNA-200 is ook getoond om EMT via het richten van e-doos van de zinkvinger te verbeteren-bindende homeobox 1 (zeb1) as, die gekend is om het gen e-cadherin van de tumorontstoringsapparaat te remmen . In menselijke cellen van de darmkanker, zijn de leden die tot de familie microRNA34 behoren bewezen als nieuwe transcriptiedoelstellingen van Gen p53 van het tumorontstoringsapparaat .

exosomen hebben de mogelijkheid om componenten te herbergen die de vorming van het embryonale micromilieu nabootsen . ESC-gerelateerde het herprogrammeren factoren zijn ingekapseld in menselijke ESC-afgeleide exosomes en kunnen aan kankercellen worden geleverd om de overgang van malignancy aan benignity te veroorzaken. In 2017, Zhou et al. aangetoond dat menselijke ESC-afgeleide exosomen kankerproliferatie in vitro kunnen remmen en tumorigeniciteit in vivo kunnen verminderen. Toen Colo-320 en MCF-7 de lijnen van de kankercel in ESC geconditioneerd medium werden gekweekt, toonden zij re-uitdrukking van pluripotency-geassocieerde tellers, met inbegrip van OCT-4, NANOG, en SOX2 en vermindering van tumorigenicity in vitro, die het succesvolle herprogrammeren van malignancy in benignity aangeven. Ongeveer 90% van de borstkankercellen verloor vimentin expressie na blootstelling aan ESC geconditioneerd medium, terwijl de herprogrammering efficiëntie van de colorectale kankercellen niet werd bepaald. De resultaten stelden voor dat exosomes oncogenese kon onderdrukken door de uitdrukkingsniveaus van kritische pluripotency-geassocieerde tellers te bevorderen. Na dat, konden de kankercellen aan een pluripotent status worden teruggekeerd en goedaardige differentiatiewegen herstellen. Echter, de kanker-afgeleide ES-achtige cellen waren niet vrij van tumorvorming in vivo, en 60% vermindering van de tumorgrootte werd waargenomen met kankercellen behandeld met ESCs-afgeleide exosomen. Het voorwaardelijke medium dat exosomes bevat remde kankerproliferatie via het verlengen van de tijd in fase G1, terwijl het verminderen van de tijd in fasen S en G2/M. Zhou et al. vond ook dat het uitdrukkingsniveau van cyclin D1 werd verminderd om retinoblastoma hypofosforylation na behandeling van geconditioneerd medium te handhaven, leidend tot remming van de faseovergang van G1/S . Bovendien was de fosforylering bij serineresidu 10 in het Histon H3, als een van de vitale epigenetische modificaties tijdens de G2-fase, significant verminderd . In overeenstemming met eerdere bevindingen kunnen verschillende stoffen uit de menselijke embryonale micro-omgeving de progressie van kanker remmen en de tumorigeniciteit in vivo verminderen .