vijf-en-Twintig gevallen en case series werden geselecteerd als relevant is voor het onderwerp en met details op klinische tekenen en symptomen in late-onset cblC gevallen. Gegevens over alle parameters die van belang zijn, werden niet consequent in de verslagen vermeld en worden dus gerapporteerd voor variërend aantal gevallen, afhankelijk van de beschikbaarheid van gegevens.

de meldingen hadden betrekking op 58 gevallen, 30 vrouwen en 22 mannen . Drie klinisch asymptomatische individuen, maar met het typische biochemische profiel van de ziekte werden gemeld -. Eén klinisch asymptomatische vrouw werd geïdentificeerd door onderzoeken na de observatie van laag vrij carnitine in de screening van de pasgeborene van haar kind . Een vrouwelijke en een mannelijke asymptomatische patiënt respectievelijk werden gediagnosticeerd door familie screening na diagnostische workup bij hun symptomatische broers en zussen ,.

de verdeling tussen mannen (N = 21) en vrouwen (n = 28) bij 49 symptomatische patiënten was ongelijk (verhouding 0,75).

Tabel 1 geeft een samenvatting van de informatie over geslacht, leeftijd en klinische symptomen bij presentatie, behandeling en resultaat in de gepubliceerde gevallen (exclusief de drie nieuwe gevallen die in dit rapport worden gepresenteerd). Beschrijvingen van klinische tekenen en symptomen werden geëxtraheerd uit rapporten over 55 symptomatische patiënten . Over het algemeen was cognitieve achteruitgang/stoornis het meest voorkomende symptoom, gevolgd door neurologische symptomen zoals aandoeningen van het ruggenmerg myeline, ataxie en epileptische aanvallen. Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) en pulmonale arteriële hypertensie (PAH) werden vaak geassocieerd. In minder dan 20% van de gevallen waren macrocytose of macrocytische anemie aanwezig. Zowel glomerulopathieën als trombo-embolische voorvallen werden zelden waargenomen.

informatie over leeftijd bij aanvang van de ziekte was beschikbaar voor 39 symptomatische patiënten (gemiddeld 15 jaar; mediaan 12 jaar, Bereik 1.3-44 jaar). De frequentie van de symptomen verschilt aanzienlijk over de levensduur. Leeftijdsspecifieke patronen van de ziekte worden weergegeven in Figuur 3. HUS (mediane leeftijd bij aanvang 6; gemiddeld 7,8, bereik 1,25-20 jaar) en PAH (mediane leeftijd bij aanvang 3; gemiddeld 4, bereik 1,25-14 jaar) waren de meest voorkomende symptomen bij zeer jonge kinderen. Bij oudere kinderen/adolescenten waren psychiatrische symptomen (mediane leeftijd bij aanvang 14; gemiddeld 21,6, bereik 10-42 jaar), ataxie/dysartrie (mediane leeftijd bij aanvang 16; gemiddeld 20,8, bereik 4-44 jaar) en cognitieve afname (mediane leeftijd bij aanvang 17; gemiddeld 19, bereik 4-34 jaar) het meest frequent; terwijl bij volwassenen, naast cognitieve afname en ataxie/dysartrie, trombo-embolische voorvallen (mediane leeftijd bij aanvang 29; gemiddeld 28,5, bereik 16-44 jaar), neuropathie/myelopathie (mediane leeftijd bij aanvang 23; gemiddeld 27,3, bereik 12-44 jaar) en non-HUS nierziekte (glomerulopathieën) (mediane leeftijd bij aanvang 39; gemiddeld 34,4, bereik 16-42 jaar) dominant waren.

het resultaat van de ziekte varieerde van overlijden bij acht patiënten (op vijf van hen kon de diagnose pas na de dood worden vastgesteld) tot volledig herstel bij zeven behandelde patiënten. In het onderzochte monster traden neurologische en cognitieve verbeteringen op bij elf patiënten; de nierfuncties stabiliseerden zich bij twee patiënten. Klinische symptomen werden geacht over het algemeen te reageren op de behandeling in de door Fischer et al gerapporteerde cohorten. en Rosenblatt et al. .de bevindingen van

Magnetic resonance imaging (MRI) werden meer gedetailleerd gerapporteerd voor zeventien patiënten. Bij twee symptomatische patiënten was een normale beeldvorming van de hersenen aanwezig. Hersenvolume verlies werd waargenomen bij acht patiënten. Hersenletsel was aanwezig bij zeven patiënten en periventriculaire (bijna) samenvloeiende witte stof hyperintensiteiten in T2 beelden leek een duidelijk patroon. Myelinepathologie van het ruggenmerg werd gemeld in vier gevallen, in één geval gelabeld als ruggenmerginfarct en beschreven als signalen met hoge intensiteit in T2-gewogen beelden bij drie patiënten.

tijd tussen de eerste symptomen en de diagnose werd vermeld in de rapporten over achttien gevallen en varieerde van drie maanden tot meer dan 20 jaar (gegevens niet getoond).

bij diagnose was de gemiddelde tHcy 138 µmol / L (N = 31; bereik 28-309 µmol / L; referentiebereik 5-15) en daalde bij alle patiënten onder behandeling tot een gemiddelde van 35 µmol/L (n = 15; bereik 8-169 µmol/L). De gemiddelde Meet was aanvankelijk laag met 11,5 µmol/L (N = 17; bereik 4-34 µmol/L; referentiebereik 20-45) en nam toe tot 33 µmol/L (n = 11; bereik 12,7-62 µmol / L). De gemiddelde MMA in urine bij aanvang van de ziekte was 1950 µmol / mmol creatinine (n = 13; bereik 118-5558 µmol/mmol creatinine; referentiebereik < 10) en daalde tot 98 µmol/mmol creatinine tijdens de follow-up (n = 7; bereik 5,8-250 µmol/mmol creatinine).

informatie over genotype was beschikbaar voor 42 personen, waaronder de drie nieuwe gevallen die in dit document worden gepresenteerd. De c. 271dupA (21%), c.394C > T (21%) en C.609G > A (11%) waren de meest voorkomende gemuteerde allelen in dit cohort van laat-verworven patiënten. Homozygositeit voor de C. 394C > T-mutatie-een genotype waarvan eerder is beschreven dat het geassocieerd is met het laat-verworven cblc – defect-was aanwezig bij zeven personen en vormde dus het meest voorkomende genotype in deze populatie. Homozygositeit voor de CA.271dupa-mutatie, die geassocieerd is met het vroeg-verworven cblc-defect, was slechts aanwezig bij een enkele laat-verworven patiënt .

Illustratieve niet-gemelde gevallen

voorbeeld 1: Psychiatrische symptomen in de adolescentie en HUS in de volwassenheid

Een 23-jarige portugees mannelijk is, van een niet-consanguïne familie kwam naar medische aandacht op de leeftijd van 23 jaar. De geschiedenis toonde aan dat de zus van de patiënt was overleden op de leeftijd van 18 maanden aan een onbekende aandoening. De patiënt had problemen op school als gevolg van aandachtstekorten en agressief gedrag en verliet school op de leeftijd van veertien. Een depressieve episode en overmatig drugsgebruik deden zich voor op de leeftijd van twintig. Op de leeftijd van tweeëntwintig, werd hij opgenomen in een psychiatrische afdeling als gevolg van “vreemd” gedrag, angst en tekenen van een depersonalisatie stoornis.

bij opname meldde de patiënt binnen twee maanden een voorgeschiedenis van progressieve asthenie en kortademigheid tijdens het lopen, pijn in de bovenbuik, verminderde eetlust en onbedoeld gewichtsverlies van 14 kg. Arteriële hypertensie (bloeddruk 200/110 mmHg) was aanwezig en oftalmoscopie vertoonde een graad III retinopathie met bloedingen die overeenkomen met chronische hypertensie. De patiënt had op geen enkel moment een verminderde gezichtsscherpte of nystagmus.

laboratoriumgegevens bij opname toonden macrocytische anemie (hemoglobine 73 g/ L, gemiddeld corpusculair volume 99.5 fl), hoog gehalte reticulocyten (50,4% o, referentiebereik 5-15), overvloedige fragmentocyten en laag aantal bloedplaatjes (88.000/mm3). Ureum (21,7 mmol/l, referentiebereik 2,8-7,1) en creatinine (523 µmol/L, referentiebereik 62-106) waren significant verhoogd en eiwit (56 G/L, referentiebereik 61-79) was laag in aanwezigheid van proteïnurie en hemoglobinurie. De echo van de nier-en urinewegen was onopvallend. Echocardiografie toonde een uitgesproken concentrische linkerventrikelhypertrofie met een matig verwijd linker atrium. Een totale tHcy-waarde van >250 µmol/L (referentiebereik 5-15) was blijkbaar onopgemerkt.

onder de diagnose maligne hypertensie met secundair nierfalen en / of HUS werd antihypertensieve therapie gestart. Vierentwintig uur na opname, toonde het elektrocardiogram omgekeerde T-golven in aanwezigheid van verhoogde troponine niveaus en de patiënt werd overgebracht naar de intensive care unit. De bloeddruk was moeilijk te stabiliseren, zelfs met opeenvolgende en gecombineerde gebruik van zes antihypertensiva. Op dat moment had de patiënt twee grand mal aanvallen.

nierfalen in het eindstadium ontwikkelde zich binnen 15 dagen en de niervervangingstherapie werd gestart. Na zes weken in het ziekenhuis werd de patiënt ontslagen met de diagnose van maligne hypertensie met secundaire microangiopathie, nierfalen, retinopathie en cardiomyopathie.

vijftien maanden later werd, hoewel klinisch stabiel bij niervervangingstherapie, tHcy gemeten als onderdeel van routinematige follow-up en de concentratie was opnieuw hoog verhoogd met 353 µmol/l, was Met (16 µmol/L) laag en werd MMA niet beoordeeld. Het cblc-defect werd bewezen in gekweekte fibroblasten door Met-en serinevorming, – cobalamine-opname en co-enzymsynthese, en propionaatinbouw . Moleculaire genetische analyse toonde homozygositeit aan voor een c.565C > a (p.R189S) missense mutatie in exon 4. Deze mutatie was eerder beschreven in samengestelde heterozygositeit bij twee Spaanse patiënten met de late aanvang, één patiënt met de late aanvang van onbepaalde oorsprong en twee Portugese patiënten met de vroege aanvang .

aanvankelijk werden tHcy-concentraties rond 37-66 µmol/L bereikt met dagelijkse IV OH-Cbl-injecties en orale betaïne (16 g/d), carnitine (1 g/d) en folaat (5 mg/d). Gedurende de volgende vijf jaar was de mediane tHcy-spiegel 70 µmol/L (bereik 24 tot 149 µmol/L), de mediane MMA in het bloed was 18 µmol/L (ref <0,28) en de mediane MMA was 28 µmol/L Onder soms minder dan optimale naleving. Ondertussen onderging de patiënt een niertransplantatie en gedurende de volgende vijf jaar was de nierfunctie stabiel. Cardiale morfologie genormaliseerd, maar antihypertensieve behandeling met een combinatie van drie geneesmiddelen bleef nodig. Interessant is dat psychosociale aanpassing en functioneren aanzienlijk verbeterd. De patiënt werd in staat om een duurzame relatie en gezinsleven te onderhouden, om sociale contacten te houden en om een succesvolle professionele carrière na te streven.

geval 2: Neuropathie, subacute en gecombineerde degeneratie van het ruggenmerg, cognitieve stoornissen, depressie en trombo-embolie

een voorheen gezonde, zesentwintig jaar oude Oostenrijkse Man vertoonde de klinische symptomen van een symmetrische sensorimotorische neuropathie. De familiegeschiedenis was saai en zonder bewijs voor bloedverwantschap. De aandoening was progressief en de diagnose van een immuungemedieerde neuropathie werd vastgesteld en immunosuppressieve behandeling werd gestart. Niettemin verslechterde de toestand en werd een myelopathie op basis van vitamine B12-deficiëntie vermoed, vooral wanneer de patiënt subacute thoracale myelopathie met hypo-esthesie, verstoring van de positiezin, pathologisch reflexpatroon en plotselinge loopmoeilijkheden ontwikkelde op de leeftijd van 30 jaar. De MRI-scan van het myelon ondersteunde dit idee, maar als gevolg van herhaaldelijk normale vitamine B12 serumspiegels, werd de hypothese niet langer nagestreefd. Op dit moment klaagde de patiënt bovendien over een onbedoeld gewichtsverlies van 8 kg als gevolg van verlies van eetlust; verminderd kortetermijngeheugen, concentratieproblemen en verwarring. Tegelijkertijd ontwikkelde de patiënt diepe veneuze trombose, bevorderd door verminderde fysieke activiteit na een enkelgewricht letsel. Verder onderzoek toonde perifere longembolie aan, toegeschreven aan een heterozygote mutatie in het protrombinegen. Enkele maanden later als gevolg van progressieve neurologische en psychiatrische symptomen, werd de patiënt overgebracht voor een second opinion naar een tertiair centrum. Naast de sensorische ataxische gangstoornis als gevolg van neuropathie en myelopathie, presenteerde de patiënt zich met depressie en cognitieve stoornissen, waaronder langzame menging, geheugenstoornis, aandachtstekorten en executieve stoornis. Metabole onderzoeken verhoogden aanzienlijk tHcy (228-264 µmol/L) lage Met (7,7 µmol/L) en zeer verhoogde urinaire MMA-excretie in kwalitatieve analyse in aanwezigheid van normale vitamine B12-en holotranscobolaminespiegels. Het cblc-defect werd aangetoond door enzymatische en complementatiestudies bij gekweekte fibroblasten zoals beschreven . Moleculaire genetische analyse van het mmachc-gen toonde een splice site mutatie aan in intron 1 (c.82-1g > A) en een missense mutatie in exon 4 (c.482G > A).

behandeling met OH-Cbl 3-2 mg/week IM, betaïne 2-6 g PO/dag, foliumzuur 1-5 mg PO / dag werd gestart en resulteerde in het verdwijnen van cognitieve en psychiatrische symptomen en verbeterde myelopathie. De biochemische respons was duidelijk; de tHcy-waarden en de MMA-excretie namen onmiddellijk af, terwijl het MMA-gehalte vrij laag bleef. Daarom werd de OH-Cbl behandeling aangepast aan 3-5 mg IM / week en werd methionine 2-125 mg / dag aangevuld. Na dit schema herstelde de patiënt op grote schaal, maar er bleven residuen van myelopathie over. Zijn belangrijkste klachten zijn aantasting van de sensorische functie en hypo-esthesie in het gluteaal gebied en voornamelijk in de onderbenen, terwijl de motorische functies zich bijna volledig herstelden. Opgewekte potentialen vertonen een significante verbetering, maar geen oplossing van de axonale schade. Er kwam geen trombose voor tijdens de follow-up van vier jaar; zowel de nier -, lever-en hartfunctie als de gezichtsscherpte en de oftalmoscopie waren normaal. De THcy-concentraties blijven stabiel tussen 50 en 60 µmol/L, gemeten in het bovenste normale bereik tussen 40 en 50 µmol/L en de MMA-excretie is afgenomen tot 65 mmol/mol creatinine (referentiebereik <10).

geval apathie, reversibele afwijkingen in de witte stof, parese en respiratoire insufficiëntie

een 34-jarige vrouw van Marokkaanse afkomst werd toegelaten tot de afdeling neurologie voor de evaluatie van toenemende apathie, verwardheid en tetraparese. De familiegeschiedenis was onopvallend en de patiënt rook niet, dronk geen alcohol of gebruikte geen illegale drugs.

zwakte en een wankele, wankelende gang samen met verlies van peesreflexen van de onderste ledematen hadden zich twee jaar eerder voorgedaan, op dat moment geïdentificeerd als sensorimotorische demyeliniserende polyneuropathie. De analyse van cerebrospinale vloeistof (CSF) was normaal en de serologische testen op antiganglioside antilichamen waren negatief. Behandeld met intraveneus immunoglobuline herstelde de patiënt Opmerkelijk. In de herstelfase werd een angststoornis gediagnosticeerd. De volgende 12 maanden werd de classificatie van haar psychiatrische ziekte echter meerdere malen herzien en werden verschillende combinaties van psychiatrische medicijnen voorgeschreven.

ongeveer vier weken voor opname, tijdens een verblijf in Marokko, stopte de patiënt met haar psychiatrische medicatie en werd acuut in het ziekenhuis opgenomen als gevolg van symptomen die wijzen op het maligne neurolepticasyndroom. In het volgende, na haar terugkeer uit Marokko merkte haar familie toenemende lethargie en zwakte, resulterend in onvermogen voor zelfzorg en communicatie.

Op basis van neurofysiologische testen werd acute axonale polyneuropathie gediagnosticeerd. Bovendien, MRI van de hersenen met toediening van gadolinium onthulde grote gebieden van signaalafwijking zonder verbetering voornamelijk waarbij de witte stof van beide hemisferen, en zich uitstrekken tot de middenhersenstructuren. CSF-analyse leverde een minimale toename van lactaat, normale celtelling, eiwit en glucose op. Uitgebreid testen op auto-immuunziekten en infectieuze en maligniteit-geassocieerde etiologieën, oogheelkundig onderzoek en analyse van blootstelling aan zware metalen of organische chemicaliën onthulde normale resultaten. Een intermitterende episode van abdominale pijn leidde tot verdenking van porfyrie en inderdaad, urine-en bloedonderzoeken toonden een lichte verhoging van porfobilinogeen en delta-aminolevulinezuur. Een behandelingskuur met hemearginaat werd vermoedelijk ingesteld totdat genetische tests voor porfyrie negatief bleken.

ondanks symptomatische behandeling nam de toestand van de patiënt geleidelijk af gedurende de volgende vier weken, wat resulteerde in respiratoir falen waarvoor intubatie en mechanische beademing nodig was. Verder trad bilaterale diepveneuze trombose op ondanks consistente toediening van profylactische subcutane laagmoleculaire heparine.

de patiënt werd overgebracht naar de neurokritische zorgeenheid voor verdere evaluatie. Herhaalde MRI van de neuroaxis toonde progressie van de signaalafwijkingen met extra betrokkenheid van het ruggenmerg. Een systematische herziening van eerdere onderzoeken en klinische presentatie leidde tot metabole workup die verhoogde plasma tHcy (53,3 µmol/L), lage Met (9,6 µmol/l) en MMA-uria (1168 mmol/mol creatinine) in aanwezigheid van normale serum vitamine B12 spiegels onthulde. Het cblc-defect werd aangetoond door enzymatische en complementatiestudies in gekweekte fibroblasten en mmachc-mutatieanalyse identificeerde een homozygote mutatie (c.347 T > C) die eerder werd gemeld. De behandeling met intraveneuze injecties met OH-cobalamine (1000 µg) werd gestart, dagelijks gedurende twee weken, vervolgens driemaal per week gedurende de volgende vier weken, gevolgd door wekelijkse suppletie. Na vier weken behandeling vertoonden MRI van de hersenen en de wervelkolom een duidelijke vermindering van de afwijkingen in de witte stof en waren de concentraties Met, Met en MMA weer normaal. De patiënt verbeterde gestaag en kon van de beademing worden gespeend. Na het spenen van centraal werkende medicijnen was de patiënt in staat om commando ‘ s te volgen, en binnen twee maanden was ze in staat om te lopen met hulp. Echter, aanhoudende neuropsychologische tekorten, waaronder verwarring en geheugenverlies, vereisten nazorg in een residentiële-zorginstelling na zes maanden van intensieve neurologische revalidatie.