De waargenomen prevalentie voor elk van de variabelen CD4-cellen en de viral load tellen berekend werden in R met behulp van de “msm” pakket voor multistate modelleren. De waargenomen prevalentie wordt berekend voor elke CD4-celtelling en elke viral load count. Dit gebeurt vanaf de start van de behandeling (t = 0 jaar) tot de tijd t = 4 jaar. De vergelijking is gebaseerd op de transiënte toestanden op basis van CD4-celtelling of viral load niveaus. Echter, aangezien viral load toestanden meer zijn dan CD4 telling toestanden, viral load state 4 en state 5 worden gecombineerd zodat we een gelijk aantal transiënte toestanden voor beide variabelen. De resultaten zijn weergegeven in Fig. 1 hieronder.

vergelijking van CD4-en Viral loadprevalentie 4 jaar na aanvang van de behandeling(oorspronkelijk). 1 jaar geleden xHamster:- CD4 >< CD4 ≤ 800, 3:- 350 < CD4 – ≤ 500;4:- een CD4 < 350; Virale lading staten:1:- VL < 50, 2:- 50 ≤ VL < 10 000, 3:- 10 000 ≤ VL < 100 000, 4:- VL ≥ 100 000

de Resultaten van Fig. 1 hierboven laat een toename zien van het aantal patiënten bij wie de viral load onderdrukte/niet-detecteerbaar was in de eerste 6 maanden van de opname van de behandeling. De uitgezet variabelen worden onderaan elke grafiek getoond. Vanaf 6 maanden begon het aantal individuen met een onderdrukte virale belasting af te nemen. Dit kan worden veroorzaakt door verlies van Virale onderdrukking of sterfgevallen. Het aantal patiënten met een CD4-celtelling boven 800 (CD4-toestand = 1) nam langzaam toe met de tijd. In 2014, Maartens en anderen wijzen er ook op dat binnen 3 maanden van ART, de plasma viral load daalt tot concentraties onder de ondergrens van opsporing van beschikbare commerciële analyses in de meeste mensen . De ondergrens voor dit specifieke onderzoek is 50 kopieën/mL.

bij het begin van de behandeling had de meerderheid van de patiënten een “viral load” status gelijk aan 3, wat gepaard gaat met een “viral load count” van 10.000 tot 100.000 kopieën/mL. Na 6 maanden ART daalde het aantal patiënten in deze categorie van 133 naar 13 en bleef gedurende de hele periode afnemen. Het hoogste aantal patiënten was in de CD4-celtelling categorie 4, die wordt gedefinieerd door een CD4-celtelling onder 350 cellen/mm3. Het aantal patiënten in deze toestand bleef gedurende de gehele periode afnemen, maar in een trager tempo dan dat van het aantal virale ladingen.

effecten van CD4-niveaus op de transitieintensiteit van de viral load telling

in deze subsectie analyseren we de effecten van CD4 – celtelling op de transitieintensiteit bepaald door de viral load zoals gedefinieerd door de vergelijking:

waarbij aij(VL) de transitie-intensiteitsmatrix is voor i = 1, … , 5 transiënte toestanden gedefinieerd door viral load levels in de plasmacellen en j = 1, … , 6, ßij is de log-lineair het effect van CD4-celtelling op de overgangsintensiteit AIJ(vl) en K = 1, … , 4 bepaalt de verschillende niveaus van CD4-celtelling. Voor dit model wordt de overgang van i naar j waarbij i > j wordt gedefinieerd als onderdrukking van de virale belasting en als i < j, wordt dit gedefinieerd als virale rebound. De waarden van k bepalen de Immunologie van de patiënt zodanig dat grote waarden van k met immune verslechtering worden geassocieerd en kleinere waarden van k met immune terugwinning worden geassocieerd. \ ({\alpha}_{ij}^0\) is de basislijn overgangsintensiteit van i naar j . De resultaten van de overgangen zijn weergegeven in Tabel 2 hieronder.

de Resultaten uit Tabel 2 blijkt dat de tarieven van virale onderdrukking hoger zijn dan de tarieven van de virale rebound voor HIV+ patiënten in toestand 3 (virale lading, variërend van 10.000 tot onder de 100.000 kopieën/mL), staat 4 (virale lading niveau, variërend van 100.000 tot onder de 500.000 kopieën/mL) en staat 5 (virale lading niveau boven de 500.000 kopieën/mL). Als een patiënt een virusbelastingniveau heeft dat wordt onderdrukt tot toestand 2 (van 50 tot minder dan 10.000 kopieën/mL), zijn de percentages van virale rebound tot toestand 3 hoger dan de percentages van verdere onderdrukking van de virale belasting tot toestand 1.

voor de virale rebound van toestand 1 (niet-detecteerbare viral load) naar toestand 2 is het log-lineaire effect van CD4-countniveau positief. Dit wijst erop dat de virale rebound van het niet opspoorbare niveau toeneemt aangezien het immuunsysteem verslechtert. De toename van de overgangsintensiteit van 0,2685 bij k = 1 tot 0,5595 bij k = 4 bevestigt de toename van de virale belasting naarmate het immuunsysteem verslechtert. Hoewel de log-lineaire effecten van CD4-celtelling op virale rebound en virale suppressie van toestand 2 beide positief zijn, is het effect op virale rebound hoger en dit neemt ook toe naarmate het immuunsysteem verslechtert. Dit betekent dat een patiënt een onderdrukte virusbelasting kan bereiken, maar het immuunsysteem is nog steeds gecompromitteerd (CD4-celtelling nog steeds laag).

wanneer de viral load level 3 en hoger is (viral load van 10.000 kopieën/mL en hoger) nemen de mortaliteitscijfers af met verslechtering van het immuunsysteem. De mortaliteitsratio ‘ s nemen toe naarmate het immuunsysteem verslechtert voor de viral load count levels is lager dan 10.000 kopieën/mL. Dit betekent dat er tijdens de vroege fasen van de opname van de behandeling, wanneer de viral load levels hoog zijn en de CD4 telling levels nog steeds laag zijn, er een laag aantal transities sterftecijfers zijn. Sterfgevallen worden voornamelijk veroorzaakt door virale rebounds als gevolg van een gecompromitteerd immuunsysteem.

effecten van viral load levels op CD4 celtelling transitie intensiteiten

in deze sub-sectie analyseren we de effecten van viral load levels op transitie intensiteiten gedefinieerd door CD4 celtelling zoals gedefinieerd door de vergelijking:

waarbij AIJ(CD4) de overgangs-intensiteitsmatrix is voor i = 1, … , 4 transiënte toestanden gedefinieerd door CD4-celtelling niveaus en j = 1, … , 5, ßij is het log-lineaire effect van viral load count level op de overgangsintensiteit AIJ(CD4) en K = 1, … , 5 definieert de verschillende niveaus van viral load. Voor deze modelovergang waarbij i > j wordt gedefinieerd als immune recovery en als i < j, wordt dit gedefinieerd als immune verslechtering. De waarden van k definiëren de Virologie van de patiënt zodanig dat grote waarden van k geassocieerd worden met een hoge virale belasting en kleinere waarden van k geassocieerd worden met een onderdrukte virale belasting. De resultaten zijn weergegeven in Tabel 3 hieronder.

de resultaten van Tabel 3 tonen aan dat de mate van immuunafbraak lager is dan de mate van immuunherstel wanneer het aantal CD4-cellen van een patiënt 500 cellen/mm3 en lager is (toestand 3 en staat 4). Wanneer het aantal CD4-cellen hoger is dan 500 cellen / mm3 (Staten 1 en 2), is de mate van immuunafbraak hoger dan de mate van immuunherstel. Dit is een aanwijzing dat bij het bereiken van de veilige immunologische niveaus, er bepaalde factoren zijn die het immuunsysteem in gevaar brengen. Er is behoefte aan verder onderzoek naar de oorzaak.

het negatieve log-lineaire effect van viral load levels op de overgang van toestand 1 (CD4 telling meer dan 800) naar toestand 2 (CD4 telling meer dan 500 maar minder of gelijk aan 800 cellen/mm3) duidt op een afname van de immuunafbraak van toestand 1 naar toestand 2 naarmate de viral load levels in het plasma toenemen. De sterftecijfers van alle staten stijgen naarmate de viral load niveaus stijgen. De hoogste overgangen naar de dood worden geregistreerd bij patiënten met een viral load van meer dan 500.000 kopieën/mL (toestand 5).

effecten van covariaten op CD4-celtelling en viral load levels

effecten van covariaten; leeftijd, geslacht, VL-baseline (VLBL), CD4-baseline (CD4BL), niet-therapietrouw (NA) op hiv/AIDS-progressie gedefinieerd door de tijdsafhankelijke variabelen CD4-spiegels of viral load levels worden in deze rubriek beoordeeld. De modellen voor de effecten van covariaten op overgangsintensiteiten gedefinieerd door CD4-celtelling en virale belasting zijn::

and

respectively. ßij is de log-lineaire effecten van de genoemde covariabele op de basislijn transitie intensiteiten \ ({q}_{ij}^{(0)} \).

de resultaten tonen geen geslachtseffect op de progressie van HIV gebaseerd op viral load levels. Dit betekent dat de verandering in virale ladingsniveaus voor zowel mannetjes als wijfjes uniform is. Echter, gezien de tijdsafhankelijke variabele CD4-celtelling, zijn de effecten van geslacht vrij significant. Dus, in Tabel 4 hieronder, wanneer het aantal CD4-cellen lager is dan 350 cellen/mm3, hebben mannetjes een lagere kans op immuunherstel dan vrouwtjes. De effecten van geslacht zijn alleen geïndiceerd voor het aantal CD4-cellen. Vergelijkbare resultaten voor viral load levels worden niet gepresenteerd omdat ze niet significant zijn.

resultaten van Tabel 4 laten zien dat Voor patiënten in de ziektetoestand 2, gedefinieerd hetzij door CD4-celtelling niveaus de mate van ziekteprogressie naar toestand 3 is hoger dan de mate van herstel van toestand 2 naar toestand 1. Echter, de snelheid van virale rebound is hoger dan de snelheid van immuunafbraak bij patiënten in toestand 2.

de resultaten laten ook een vermindering zien van de onderdrukking van de viral load van toestand 2 naar toestand 1 en een verhoogde virale rebound van toestand 2 naar toestand 3 voor patiënten die 45 jaar en jonger zijn in vergelijking met patiënten ouder dan 45 jaar. Het tegenovergestelde geldt voor veranderingen in CD4 – celtelling. Deze patiënten, 45 jaar en jonger, vertonen een verhoogd immuunherstel van toestand 2 naar toestand 1 en een verminderde immuunsuppressie van toestand 2 naar toestand 3. Hoewel de jonge patiënten sommige uitdagingen in virale ladingsonderdrukking ervaren, hebben zij hogere kansen van celregeneratie dan hun oudere tegenhangers.

patiënten die begonnen met een behandeling met een viral load baseline van meer dan 10.000 kopieën/mL ervaren een toename in viral rebound en ook een toename in immuunverslechtering van toestand 2 naar toestand 3 en een verminderde virale suppressie en immuunherstel van toestand 2 naar toestand 1. Het is echter interessant op te merken dat als het aantal CD4-cellen van de patiënt bij aanvang van de behandeling 200 cellen/mm3 en lager is, er een verhoogde onderdrukking van de virale belasting is van toestand 2 naar toestand 1 en een verminderde virale rebound van toestand 2 naar toestand 3. Dit benadrukt de noodzaak van het starten van de behandeling wanneer het aantal CD4-cellen laag is om de kans op reactie op de behandeling die gepaard gaat met langdurige opname van de behandeling te verminderen.

patiënten met niet-therapietrouw hebben een verhoogde virale rebound van toestand 2 naar toestand 3 en een verminderde virale suppressie van toestand 2 naar toestand 1. Niet-naleving van de behandeling veroorzaakt een verhoogde verslechtering van het immuunsysteem van toestand 2 naar toestand 3. Dit leidt ook tot een verhoogd sterftecijfer van een CD4-toestand van 3. In het algemeen, gezien het feit dat een patiënt niet-aanhanger van de behandeling is, zijn er hogere percentages van ziekteprogressie dan herstel.

de resultaten tonen ook aan dat sterfgevallen als gevolg van “viral load” status 1 (“undetectable viral load”) hoger zijn voor patiënten jonger dan 45 jaar dan hun oudere tegenhangers. Bij patiënten bij wie het aantal CD4-cellen een normaal niveau heeft bereikt, zijn de overgangen naar de dood bij patiënten jonger dan 45 jaar lager dan bij oudere patiënten. Sterfgevallen van patiënten jonger dan 45 jaar zijn prominent van een CD4-celtelling Staten 2 en 3 in vergelijking met de oudere patiënten. Voor deze patiënten in viral load niveaus 2 en 3 is het tegenovergestelde waar, aangezien lagere overgangen naar de dood worden waargenomen uit deze gegevensverzameling in vergelijking met de oudere patiënten. Dus hoewel HIV / AIDS-patiënten meer tijd nodig hebben om een normaal CD4-celtelling te bereiken dan de tijd die nodig is om een onderdrukt aantal virale ladingen te bereiken, worden zodra een normaal CD4-celtelling is bereikt de mortaliteitsrisico ‘ s verminderd.

patiënten die aanvankelijk een “viral load baseline” hadden van meer dan 10.000 kopieën/mL ervaren hogere overgangen naar de dood vanuit bijna alle “viral load” toestanden behalve toestand 4 en de hoogste overgang naar de dood wordt waargenomen vanuit toestand 2. Voor deze individuen met initiële virale belasting uitgangswaarde boven 10.000 kopieën / mL, is dezelfde trend ook Opmerkelijk van alle CD4-celteltoestanden.

patiënten met een onderdrukte viral load die een negatieve reactie op de behandeling ontwikkelden (niet-aanhangend aan de behandeling) vertonen de hogere overgangen naar de dood in vergelijking met patiënten die geen enkele vorm van negatieve reactie op de behandeling ontwikkelden.

in de volgende subsectie worden prevalentiepercelen voor de twee Markov-modellen vergeleken, één waarin CD4-telling wordt gebruikt als marker van HIV/AIDS-progressie en de andere waarin viral load-telling wordt gebruikt als marker van de ziekteprogressie. De waarschijnlijkheidsratio test wordt ook gebruikt om de gemonteerde modellen te beoordelen.

beoordeling van de gemonteerde modellen

beoordeling van de gemonteerde modellen wordt gedaan door de verwachte prevalentie te vergelijken met de waargenomen prevalentie. In Fig. 2 hieronder is de vergelijking gebaseerd op de controle van het aantal CD4-cellen.

percentage prevalentie plot voor de covariante op hiv/AIDS progressie gedefinieerd door CD4 celtelling (oorspronkelijk). Legenda: Status:1= CD4 > 800, State2 = 500 < CD4 ≤ 800, State3=350 < CD4 – ≤ 500; Land4= CD4 < 350; State5 = dood

Figuur 2 blijkt dat bij de behandeling van initiatie, meer dan 90% van de patiënten met een CD4-cellen onder de 200 cellen/mm3 (staat 4). Naarmate de behandelingsduur toeneemt, neemt het percentage prevalentie voor de patiënten in toestand 4 exponentieel af tot bijna 20% na 4 jaar start van de behandeling. Voor CD4-Staten 1, 2 en 3 was het percentage prevalentie bij aanvang dicht bij 0% en nam exponentieel toe tot meer dan 20% in toestand 2 en 3 na 2 jaar behandeling en iets meer dan 10% in toestand 1. Daarna begon het percentage prevalentie voor alle drie de staten te dalen, maar in een langzaam tempo. De prevalentie van overlijden neemt toe van 0% tot ongeveer 10% in de eerste 4 jaar van de behandeling.

in Fig. 3 de onderstaande vergelijking van de verwachte prevalentie met de waargenomen prevalentie is gebaseerd op viral load levels.

Percentage prevalence plot for the covariate on HIV/AIDS progression defined by Viral load (Original). Legend: state:1 = VL < 50, State2 = 50 ≤ VL < 10 000, State3 = 10 000 ≤ VL < 100 000, State4 = 100 000 ≤ VL < 500 000; State5 = VL≥ 500,000; State6 = overlijden

Figuur 3 laat zien dat bij aanvang van de behandeling meer dan 40% van de patiënten in viral load state 3 verkeerde. Deze toestand had het hoogste percentage prevalentie aan het begin van de therapie, gevolgd door toestand 4, die bijna 33% bedroeg. Bijna 0% van de patiënten had een niet-detecteerbare virale belasting (toestand 1) en deze nam snel toe tot ongeveer 80% na 1 jaar behandeling. Na 1,5 jaar werd het percentage prevalentie voor staat 1 stabiel met een lichte op – en neergaande trend. Dit kan te wijten zijn aan virale rebound of sterfgevallen.

het model dat geschikt is voor de “viral load” – toestanden is perfect geschikt voor alle toestanden. Het model voor CD4-Staten blijkt een perfecte pasvorm alleen voor staat 1 percentage prevalentie. Staten 2 en 3 overschatten de waargenomen prevalentie in de eerste 2 jaar van de behandeling. Toestand 4 onderschat de waargenomen in de eerste 1,5 jaar van de behandeling up take. Het gemonteerde model voor CD4-toestanden zoals afgebeeld in Fig. 2, onderschat de waargenomen sterfte percentage prevalentie licht voor de eerste 3,5 jaar en de marge breder worden dan 3,5 jaar. In Fig. 3, het model voor viral load Staten tonen een perfecte pasvorm van de verwachte en waargenomen sterfte prevalentie in de eerste 3,5 jaar, maar onderschat de waargenomen sterfte prevalentie daarna. Aldus, voorspelt het aangepaste model voor viral load Staten sterfte beter dan het model voor CD4 Staten. Dit toont aan dat de progressie van HIV/AIDS bij patiënten die behandeld worden beter verklaard wordt door de veranderingen in de viral load levels dan door de veranderingen in de CD4 celtelling levels.

Er werd ook een waarschijnlijkheidsratio-test uitgevoerd om de progressie van HIV/AIDS te vergelijken op basis van de controle van het aantal CD4-cellen met de progressie op basis van de controle van de virale belasting. De resultaten geven een p-waarde van 10 {- 4} in het voordeel van het Markov model op basis van de viral load monitoring. Dit bevestigt opnieuw dat de controle van de virale belasting een betere marker is voor de progressie van HIV/AIDS dan het aantal CD4-cellen. De resultaten zijn hieronder weergegeven (Tabel 5).