Abstract
CD147 is een breed uitgedrukt integraal plasmamembraan glycoproteïne en is betrokken geweest bij een verscheidenheid aan fysiologische en pathologische activiteiten in combinatie met verschillende partners, waaronder cyclophilinen, caveoline-1, monocarboxylaattransporteiwitten en integrinen. Recente gegevens tonen aan dat zowel CyPA als CD147 significant bijdragen aan nierontsteking, acuut nierletsel, nierfibrose en niercelcarcinoom. Hier bespreken we het huidige begrip van cyclophiline A en CD147 expressie en functies in nierziekten en mogelijke implicaties voor de behandeling van nierziekten.
1. Inleiding
CD147 is een alom gedistribueerd integraal transmembraanglycoproteïne dat behoort tot de immunoglobuline (IG) superfamilie . En het is betrokken bij een aantal fysiologische en pathologische effecten door interactie met verschillende bindende partners zoals cyclophilins (CyPs), caveolin-1, monocarboxylate transporters, integrins, en E-selectin . Tot op heden, hebben veel studies aangetoond dat CD147 heeft deelgenomen aan de regulering van lymfocyten responsiviteit, carcinoom metastase, monocarboxylate transporter (MCT) inductie, inflammatoire, en spermatogenese . Onder deze partners kunnen de laatste jaren het vaakst cyclofilinen, met name cyclofiline A (CyPA), worden onderzocht. CyPA is een alom gedistribueerd eiwit dat behoort tot de immunofiline familie die peptidyl-prolyl cis-trans isomerase activiteit delen . Het huidige onderzoek heeft dwingende bewijzen verstrekt om de belangrijkste functie van CyPA in verscheidene menselijke ziekten zoals virale besmettingen, hart-en vaatziekten, kanker, reumatoïde artritis, sepsis, en astma te identificeren . Expressie van CD147 op de renale tubulaire cellen werd voor het eerst gemeld bij kippen en konijnen. In 2009, Shimada et al. aanvankelijk waargenomen dat CD147 diffuus tot expressie kwam in de proximale en distale tubulaire epitheliale cellen van de meeste patiënten en gezonde volwassenen, maar niet werd gedetecteerd in glomeruli . Tegenwoordig, stelde een groeiend lichaam van onderzoek CyPA en CD147 betrokkenheid in belangrijke processen van nierziektepathologieën voor. Het doel van dit artikel is om de huidige kennis van CyPA en CD147 met betrekking tot mogelijke rollen in nierziekten te herzien om nieuwe therapeutische strategieën aan te bieden.
2. Expressie en functie van CyPA
CYP ‘ s zijn een familie van alom gedistribueerde eiwitten die evolutionair goed geconserveerd zijn en voorkomen in alle cellen van organismen in zowel prokaryoten als eukaryoten . Menselijke CyPs bevatten 16 familieleden die structureel verschillend en intracellulair evenals extracellulair gevestigd zijn . Onder deze familieleden, CyPA die een hoofdzakelijk intracellular proteã ne is en het stichtingsaantal CyPs wordt overvloedig uitgedrukt in alle zoogdierceltypes. CyPA werd voor het eerst gezuiverd uit runderthymocyten in 1984 en bevestigd als de primaire intracellulaire receptor van het immunosuppressieve geneesmiddel ciclosporine A (CsA) . Onder deze bekende menselijke CyPs, CyPA als huishoudproteã ne is het overvloedigste cytosolic lid, dat ~0.1–0 vertegenwoordigt.6% van het complete intracellulaire proteoom . Het CyPA-gen is gelokaliseerd in het gebied 7p11. 2-p13 . De structuur van menselijke CyPA bevat acht bundels antiparallel β-bladen in een afgeplatte β-vat met twee helices die de bovenkant en de bodem afdekken . Hoewel CyPA hoofdzakelijk intracellulair wordt gevestigd, kan het in het extracellulaire milieu in diverse celtypes worden afgescheiden toe te schrijven aan ontstekingsstimuli zoals besmetting, hypoxia, en oxydatieve spanning . Het concrete mechanisme van de CyPA-versie in deze cellen zou vermoedelijk met de acetylation van CyPA kunnen worden geassocieerd . Verder, geacetyleerde CyPA schijnt om een significantere ontstekingsrol te spelen dan ongemodificeerde CyPA in vasculaire vlotte spiercellen . De afgescheiden vorm van CyPA die als autocrine/paracriene factor wordt bekend kan intercellulaire signaalcommunicatie bemiddelen en om een machtige chemoattractant voor monocytes , neutrofielen , eosinophils , en de cellen van T in vitro wordt geà dentificeerd om te zijn. Momenteel, bevestigde wat onderzoek CD147 als oppervlakte receptor voor extracellulaire CyPA . De chemotactische activiteit van CyPA wordt gedeeltelijk gemedieerd door binding met CD147-receptor . Bovendien, gelijkaardig aan andere cyclophilins, bezit CyPA een activiteit van peptidyl-prolyl cis-trans isomerase die de isomerisatie van peptide banden van Transvorm aan cis bij Proline residuen katalyseert om proteã ne te vouwen en kan cruciale rollen in vele biologische voorwaarden met inbegrip van proteã ne vouwen, handelende, assemblage, de celactivering van T, en cel het signaleren spelen . CyPA heeft betrekking op een diverse reeks proteã nen die als moleculaire chaperones worden bekend toe te schrijven aan zijn cellulaire localisatie, enzymatische eigenschappen, en rol in eiwit het vouwen . De verhoogde niveaus van oplosbare extracellulaire CyPA kunnen worden ontdekt in patiënten met ontstekingsreacties zoals in serum van patiënten met sepsis , in nasale vloeistoffen van patiënten met astma , en in plasma van patiënten met coronaire hartziekte . Sommige studies met mutant cypa proteã nen tonen aan dat CyPA chemotaxis van leukocyt en signalisatie via twee verschillende wegen kan veroorzaken: ppiase activiteit en extracellulaire binding aan CD147 . Wat onderzoek met NMR heeft aangetoond dat CyPA prolyl cis-trans isomerisatie van cel die adapterproteã ne Crk, HIV-1 capsid proteã ne, en interleukin-2 tyrosinekinase efficiënt katalyseert en zo hun functies moduleert . De gedetailleerde functies van CyPA in diverse types van cellen zijn nodig om verder worden bestudeerd. Verder werd CyPA gemeld betrokken te zijn bij epitheliale differentiatie van de nieren via de hensin-polymerisatieweg. Hensin, een multidomein, multifunctioneel 230-kDa extracellulair matrixeiwit, is een konijn-ortholog van het menselijke dmbt1-gen en is betrokken bij de modulatie van epitheliale differentiatie, aangeboren immuniteitsafweer en tumorigenese . Hensin expressie in de meeste epithelia wordt gedetecteerd in verschillende afwisselend gesplitste vormen. Peng et al. waargenomen dat ciclosporine a, de remmer van CyPA, de extracellulaire matrixassemblage van hensine en de differentiatie van nierepitheliale cellen moduleert door het onderdrukken van de ppiase-activiteit van CyPA en aldus voor het eerst een directe impact van CyPA-gemedieerde ppiase-activiteit op de nierepitheliale differentiatie toonde. De resultaten suggereren dat Ppiase activiteit van CyPA nier epitheliale differentiatie door de hensine polymerisatie zou kunnen regelen.
CyPA werd gerapporteerd als een cruciale pro-inflammatoire signaalweg in monocyten . Wei et al. geïllustreerd dat CyPA stimulatie AKT en NF-kB signalerende wegen activeerde en daarom antiapoptotische eiwit Bcl-2 uitdrukking in endothelial cellen verhoogde . Ze merkten ook op dat CyPA-behandeling NF-kB activeerde via de ERK1/2-Route in menselijke monocytaire cellijn THP-1 . Verscheidene studies toonden aan dat afgescheiden CyPA aan de receptor CD147 van de celoppervlakte kon binden en activeren en dan in verhoogde het signaleren van ERK en Akt resulteren . Daarom, tot op heden, omvatten de belangrijkste signalerende wegen verbonden aan CyPA/CD147 Akt, ERK1/2, MAPK, en NF-kB.
3. Expressie en functie van CD147
CD147 is een sterk geglycosyleerd transmembraaneiwit dat behoort tot de superfamilie van immunoglobulinen en in de mens gecodeerd is door een gen gelokaliseerd op 19p13.3 . En de menselijke CD147 gen locus heeft 10 exons . Vier splice varianten, genaamd CD147-1, CD147-2, CD147-3, en CD147-4, worden getranscribeerd uit het menselijke CD147 gen op basis van gegevens in de Entrez Gen Database. Onder deze isovormen, CD147-2 is de meest overvloedig uitgedrukt en wijd verspreid variant van CD147, en, daarom, deze vorm wordt aangeduid als CD147. CD147 wordt uitgebreid gedistribueerd op verschillende niveaus op het oppervlak van verschillende soorten cellen, waaronder hematopoëtische cellen, epitheliale cellen, endotheelcellen, immuuncellen, gladde spiercellen en tumorcellen . Het heeft verschillende namen in verschillende species zoals ratten en kippen (HT7 neurothelin en 5a11 antigeen ) (OX-47 antigeen en CE9 ), mens en muizen (gp42 en basigin ). CD147 wordt het meest recent beschreven om de productie van verscheidene matrixmetalloproteinases (MMPs) te induceren, leidend tot zijn hernoeming in EMMPRIN voor “extracellulaire matrixmetalloproteinase inductor” . Er werd aangetoond dat CD147 de structuur Galß1 → 4 (Fuca1 → 3) GlcNAc heeft, die de Lewis X-structuur wordt genoemd . Bij mensen werd dit eiwit voor het eerst beschreven door Biswas en collega ‘ s als een tumorcel-afgeleide collagenase-stimulerende factor genoemd TCSF gemaakt door tumorcellen die de productie van een collagenase (matrix metalloproteinase type 1, MMP-1) door fibroblasten stimuleert . CD147 eiwit met verschillende oorsprong uit menselijke cellen en weefsels is geïdentificeerd door verschillende laboratoria en is genoemd als extracellulaire matrix metalloproteïnase inductor (EMMPRIN) , HAb18G , of M6 antigeen . De menselijke proteã ne CD147 is samengesteld uit 269 aminozuren, die een extracellulair domein vormen dat 206 aa bevat, een transmembraandomein dat 24 aa bevat, en een cytoplasmatisch domein dat 39 aa bevat . Het transmembraandomein bevat een leucine ritssluiting en een geladen residu (glutaminezuur). Het extracellulaire domein heeft drie n-verbonden glycosylationplaatsen, die bevestigingsplaatsen aan hoogst vertakte suikers aanbieden, en glycosylation van deze plaatsen varieert in het verschillende orgaan. De verschillen van deze glycosylation kunnen in een verscheidenheid van fysiologische rollen van CD147 resulteren.
voor zover wij weten, oefent CD147 verschillende rollen uit door interactie met verschillende liganden. Yurchenko et al. waren de eersten om CD147 te bevestigen als de belangrijkste signaalreceptor voor extracellulaire cyclophilinen . Een groot aantal bewijsmateriaal heeft CD147 ook geà dentificeerd als de belangrijkste receptor van de celoppervlakte voor Inleiding van Cyps-signalen in doelcellen . CD147 bindende partners zijn nog niet volledig bekend en het aantal zal in de toekomst waarschijnlijk toenemen. Momenteel, naast de hierboven genoemde, CD147 bindingspartners omvatten cyclophilinen, caveoline-1, monocarboxylaattransporters (MCT-1,3,4) , integrinen , E-selectine , S100A9, CD98, CD44, en CD147 zelf (figuur 1). Het extracellulaire domein van CD147 bleek te interageren met caveolin-1, cyclopilinen, β1 integrine en CD147 zelf, en het transmembraandomein is geassocieerd met CD43, MCT en syndecan . Ligands met inbegrip van caveolin-1 en E-selectin worden eenvoudig geïntroduceerd als volgt.
3.1. E-Selectin
E-selectin (endothelial selectin), een adhesiemolecuul, is één van de selectinfamilie met goed gekarakteriseerde rollen in leukocyten homing . Het wordt typisch uitgedrukt door het endotheel op plaatsen van verwonding of ontstekingsstimulatie. Kato et al. waargenomen bij muizen met nierischemie/reperfusie− letsel dat CD147−/-neutrofielen minder binding aan E-selectine vertoonden. En zij vonden ook door injectie van geëtiketteerde neutrofielen in muizen dat CD147 – / – neutrofielen minder gemakkelijk aan de nier dan BSG+/+ degenen werden gerekruteerd. Deze resultaten suggereren dat CD147 ook een fysiologische ligand voor E-selectin is en een onmisbaar effect op adhesie aan vasculaire endothelial cellen in de nierschade veroorzaakt door ischemie/reperfusie speelt. Het effect kan geassocieerd worden met sialyl Lewis X in de structuur van CD147 als een minimaal herkenningsmotief voor E-selectine. Naast CD147, zijn drie representatieve e-selectin liganden op neutrofielen met inbegrip van P-selectin glycoproteïne ligand-1 (PSGL-1), e-selectin ligand-1, en CD44 geà dentificeerd .
3.2. Caveolin-1
Caveolin-1 is een centrale modulator van caveolae-afhankelijke signalering en een hoofdcomponent van plasmamembraan caveolae . Er is aangetoond dat Caveolin-1 een directe interactie heeft met CD147 . Tang en Hemler merkten op dat caveolin-1 CD147 vorming kon verhinderen om MMP productie te verminderen en veronderstelde dat CD147 negatief door caveolin-1 zou kunnen worden geregeld. Omgekeerd, is er bewijs dat overexpressie van caveolin-1 in een verhoging van hoogst geglycosyleerde vorm van CD147 zou kunnen resulteren en celinvasie door het induceren van MMP productie in muriene hepatocarcinoma cellijnen zou kunnen vergemakkelijken .
Upregulatie van CD147 is betrokken geweest bij de pathogenese van een aantal ziekten, zoals astma , longontsteking , reumatoïde artritis , coronaire hartziekte en tumoren . Verhoogde CD147-spiegels werden ook waargenomen bij een groot aantal maligne tumoren en bleken in verband te worden gebracht met tumorontwikkeling en-progressie in experimentele en klinische omstandigheden. CD147 vraagt ook virale besmetting en de invasie van sommige micro-organismen in gastheercellen . Bovendien, stelt een groeiend lichaam van bewijsmateriaal voor dat CD147 diverse functies in zowel membraan-gebonden als oplosbare vormen uitvoert . Signaalwegen via CD147 omvatten activering van PI3-kinase, ERK1 / 2, MAPK, en nucleaire factor kappa B op een cel-afhankelijke manier .
Op dit moment zijn de precieze moleculaire mechanismen van CyPA / CD147 interactie nog niet in detail belicht. Yurchenko et al. aangenomen dat de enzymatische activiteit van CyPA vereist is voor CD147-gemedieerde signalering op basis van de experimenten met CyPA-mutanten zonder ppiase-activiteit . Bovendien, Seizer et al. aangetoond dat de CD147-bindingsplaats van CyPA overlapt met de actieve plaats van PPIase . Belangrijk, vonden zij ook dat mutanten van CyPA, met een behouden CD147-bindende plaats en zonder enzymatische activiteit, nog een sterk chemotactisch effect veroorzaakten, die suggereren dat de chemotactische activiteit van CyPA direct via binding aan CD147 kon worden gemedieerd .
bovendien bleek CD147-deficiëntie, CyPA-deficiëntie of anti-CD147 monoklonaal antilichaam de infarctgrootte na 24 uur en 7 dagen bij acuut myocardinfarct na ischemie/reperfusie aanzienlijk te verminderen . De resultaten kunnen in verband worden gebracht met verminderde rekrutering van monocyten en neutrofielen. Bovendien gaf behandeling met een combinatie van anti-CyPA en anti-CD147 , in overeenstemming met de vorige studie , geen beter beschermend effect in vergelijking met de individuele behandelingen, wat erop wijst dat anti-CD147 en anti-CyPA kunnen werken op dezelfde cyclophiline-CD147 interactie.
4. CD147 en CyPA bij niercelcarcinoom
verschillende studies met CD147 in tumorweefsels toonden aan dat upregulated expressie geassocieerd is met klinisch agressief gedrag en een slechte prognose bij verschillende soorten kanker . Het niercelcarcinoom (RCC) dat de gemeenschappelijkste maligniteit van nieren vertegenwoordigt die in volwassenen wordt gevonden maakt omhoog 2-3% van alle kwaadaardige tumors in volwassenen . In verscheidene jaren, zijn de functies van CD147 in RCC geëvalueerd gebruikend vele experimentele methodes. In 2006, Tsai et al. aanvankelijk aangetoond dat CD147 en MMP-9 waren overexpressed in niercelcarcinomen door immunohistochemie en upregulation van CD147 in tumorcellen werd geassocieerd met slechte prognose van patiënten met duidelijk cel niercelcarcinoom (CRCC) . Bovendien vonden zij ook dat de hogere uitdrukkingsniveaus van CD147 gecorreleerd waren met het hogere stadierenvan T en het nucleaire sorteren in CRCC. Tsai et al. aangetoond dat overexpressie van CD147 en fasciine in RCC positief correleerde met gevorderde klinische stadia en overlevingstijd en hogere CD147-immunoscores ook positief correleerden met fasciine in RCC . Dus speculeerden ze dat anti-CD147 antilichaam effectief zou kunnen zijn in het remmen van tumorgroei en ontwikkeling van multidrug-resistente RCC. Maar ze hebben de hypothese niet getest. Later, Liang et al. gemeld dat CD147 en VEGF overexpresseerden bij de meeste patiënten met gevorderde RCC, en beide waren significant gecorreleerd met het TNM-Stadium en de prognose van gevorderde RCC . Bovendien bevestigden zij dat gecombineerde uitdrukkingen van CD147−/VEGF− en CD147+/VEGF+ onafhankelijke prognostische indicatoren waren van geavanceerde RCC (beide ). In 2013, Sato et al. in vitro en in vivo waargenomen dat downregulatie van CD147 door siRNA resulteerde in verminderde VEGF-en bFGF-expressie, celproliferatie en invasief potentieel, en overexpressie van CD147 werd waargenomen bij patiënten die sunitinib-therapie kregen en bij sunitinib-resistente 786-o-cellen . Op basis van de bovenstaande studies kunnen we conclusies trekken dat CD147 een belangrijke rol zou kunnen spelen in de progressie van geavanceerde RCC en CD147 een nieuw doelwit zou kunnen zijn voor de behandeling van RCC.
bij de leden van de CyPs-familie werd voor het eerst aangetoond dat CyPA overexpressie vertoonde in tumoren, zoals pancreaskanker en borstkanker . CyPA in kankerbiologie interageert met CD147, die eerst in menselijke alvleesklierkanker in 2006 werd bevestigd . Yurchenko et al. toonde aan dat CyPA de uitdrukking van de celoppervlakte van CD147 via het transmembraandomein van CD147 reguleerde , waardoor de celproliferatie van alvleesklierkanker werd vergemakkelijkt. De overexpressie van CyPA in vele soorten kanker correleert nauw met tumorontwikkeling, maligne transformatie, proliferatie, apoptose, en metastase . Er wordt gespeculeerd dat CyPA centrale rollen in de ontwikkeling en prognose van RCC zou kunnen uitoefenen en een nieuw therapeutisch doel voor RCC zou kunnen zijn. Nochtans, wordt het bovengenoemde onderzoek naar CyPA en het moleculaire mechanisme van CD147 gegeven minder zorg. Daarom is meer onderzoek nodig om de functie van CypA en het moleculaire mechanisme van CD147 en/of CypA in niercelcarcinoom te identificeren.
5. CD147 en CyPA bij Acute nierbeschadiging
Acute nierbeschadiging (AKI) is naar schatting goed voor 1~2% van de intramurale patiënten en de prevalentie is meer dan 40% bij opname in de intensive care unit . En mortaliteit bij IC-patiënten met AKI en multi-orgaanfalen is gemeld voor meer dan 50% . Het mechanisme van AKI blijft onduidelijk. In 2009, toonden Dear en zijn collega ‘ s in cecal ligation en punctie (CLP) veroorzaakte orgaandysfunctie door verschil in-gelelektroforese (DIGE) aan dat cyclophilins met inbegrip van CyPA in overvloed toenamen na CLP en sepsis-veroorzaakte nierdysfunctie beduidend verminderde nadat CD147, de receptor voor CyPA, door anti-CD147 antilichaam intraperitoneally werd geremd. Bovendien nam de serumconcentratie TNF-α, IL-6 en IL-10 24 uur na CLP significant af, wat erop wees dat injectie van anti-CD147 antilichamen de pro – en anti-inflammatoire cytokineproductie significant verminderde. Daarom concludeerden de auteurs dat anti-CD147 AKI kon voorkomen en dat CD147 een nieuw doelwit zou lijken voor sepsis-geïnduceerde AKI, wat consistent is met het begrip Kato et al. . CD147 gen-deficiënte muizen toonden ook minder tubulaire verwonding door neutrofielenmigratie na nierischemie/reperfusie te verhinderen die één van de belangrijkste mechanismen van AKI is .
voor zover wij weten, kan het energieverbruik in verband worden gebracht met AKI . Onlangs, wordt de tekortkoming CD147 gevonden om ATP uitputting in AKI te veroorzaken die door ischemie wordt veroorzaakt en de primaire gekweekte BSG−/− TECs resulteren in ATP uitputting door hypoxie . Deze resultaten impliceren dat CD147 aan de cyclus van het lactaatmetabolisme door interactie met MCT zou kunnen deelnemen, die één van de functies van CD147 in AKI is.
verschillende studies hebben aangetoond dat extracellulair cyclofiline pro-inflammatoir effect uitoefent via CD147 en anti-CD147 antilichamen anti-inflammatoir zijn (figuur 2) . De pathofysiologische relevantie van CyPA-CD147 interactie voor ontstekingsprocessen is onderzocht in een aantal diermodellen. Het onderzoek naar synoviale macrofagen bij patiënten met reumatoïde artritis merkte op dat CyPA en CD147 expressie werden gedetecteerd en stimulatie van CD147 induceerde de productie van MMP-9 en pro-inflammatoire cytokines en bevorderde celmigratie in macrofagen. Als gevolg hiervan leidde het blokkeren van de interactie tussen CD147 en CyPA door antilichamen in een collageen-geïnduceerd artritis model tot een significante vermindering van artritische symptomen . Nochtans, voor zover ischemisch nierverwonding betreft, zou CD147 een dubbel-edge zwaard in het proces van ziekten kunnen zijn, omdat upregulated CD147 in weefselvernietiging door het opheffen van MMP productie en het veroorzaken van leukocyteninfiltratie in ischemisch weefsel zou kunnen resulteren . Onlangs, werd CD147 gevonden om met E-selectin in wisselwerking te staan om nierontsteking in nierischemie/reperfusie verwonding te bevorderen door neutrofielinfiltratie in tubulointerstitium te verhogen , die een cruciale rol in de pathogenese van postischemic niermislukking door het vrijgeven van cytotoxic proteases en zuurstof-afgeleide radicalen zou kunnen spelen. Niettemin, waren er geen verschillen in CyPA uitdrukking tussen wild-type en BSG−/− muizen met ischemische AKI, die suggereren dat de interactie tussen CD147 en CyPA niet in de ontwikkeling van ischemische AKI zou kunnen worden betrokken . Verdere studies zijn nodig om deze interactie volledig te begrijpen.
meer recent, Zhu et al. veronderstel door cd147 in hepatocellular carcinoom te onderzoeken dat meer cd147 uitdrukking de reactie van ontstekingscytokines en cellen van T zou kunnen opwekken om het immune milieu te verbeteren om de vooruitgang van hepatocellular carcinoom , gelijkend op de mogelijke rollen van CD147 in sepsis te vertragen. Momenteel, onderzoekt ons team de potentiële rollen en mechanismen van CD147/CyPA in sepsis en sepsis-veroorzaakte AKI. De studies in de toekomst zullen hopelijk deze bevindingen in diagnose en/of behandeling van sepsis en sepsis-veroorzaakte AKI integreren.
6. CD147 en CyPA bij nefritis
Lupus nefritis (LN) resulteert gewoonlijk in hogere mortaliteit en een slechte kwaliteit van leven. De diagnostische nauwkeurigheid voor veel biomarkers, zoals neutrofielgelatinase-geassocieerde lipocaline (NGAL) en monocyt chemoattractant protein-1 (MCP-1), blijft onbevredigend . CD147 zou ingewikkeld zijn in de pathogenese van LN door de polarisatie van T-lymfocyten. Meer recent werd een studie uitgevoerd om vast te stellen dat CD147 opvallend werd uitgedrukt in gewonde glomeruli en infiltrerende ontstekingscellen zonder gewonde tubuli, en zowel plasma en urine CD147 niveaus bij patiënten met LN waren het dubbele van die van pathologische controle degenen en gezonde controles . Er werd ook gemeld dat cd147-plasmaspiegels sterk correleerden met CD147-urinespiegels en serum-Cr-waarden, terwijl cd147-urinespiegels duidelijk verhoogd waren dan plasmaspiegels. Plasma CD147 bleek significant overexpressie te hebben in LN met ernstige ontsteking en positief gecorreleerd significant met nierziekte activiteit, wat suggereert dat plasma CD147 spiegels de ziekte activiteit van LN zouden kunnen weerspiegelen. Bovendien verkregen de combinatie van plasma CD147 en component C3 een betrouwbaar AUC-niveau (AUC, 0,92) voor het schatten van pathologische LN-activiteit en het produceren van een nauwkeurige diagnose voor het begeleiden van ideale LN-therapie. Wat CyPA betreft, het participeert in ontstekingsreactie, en, dus, het zou kunnen worden geassocieerd met LN.
7. CD147 en CyPA bij Nierfibrose
Nierfibrose is de belangrijke determinant en prognostische voorspeller van chronisch progressief nierfalen, dat goed is voor ongeveer 8-10% van de personen in de ontwikkelde landen . De precieze cellulaire mechanismen die tubulointerstitiële fibrose bevorderen na acuut nierletsel blijven slecht geëlimineerd . Momenteel wordt aangenomen dat overmatige accumulatie van extracellulaire matrix (ECM) resulteert in een toestand van fibrose . De synthese en degradatie van ECM worden gecompliceerd gemoduleerd door TGF-β, MMPs, en anderen.
een groot aantal onderzoeken heeft aangetoond dat infiltratie van macrofaag in gewond interstitium het product van cytokines gerelateerd aan fibroblast proliferatie en activering kan verhogen. Zoals eerder vermeld, wordt CD147 uitgedrukt op macrophages en doet dienst als ligand van E-selectin. Muizen met een drievoudige knockout van E-, P-, en L-selectin wijzen op een significante vermindering van macrofaagwerving na unilaterale ureterale obstructie chirurgie . De gegevens stellen voor dat de expressie van CD147 op macrofagen een cruciale rol in macrofage infiltratie in het interstitium door binding aan selectins zou kunnen uitoefenen. Daarnaast is een experimenteel onderzoek waargenomen op tubulaire epitheliale cellen (TEC ‘ s) dat CD147 op fibroblasten betrokken is bij de inductie van hyaluronan, wat geassocieerd is met fibroblastdifferentiatie als reactie op TGF-β .
Het is algemeen bekend dat CD147 de productie van MMP ‘ s induceert en dat CD147-expressie in fibroblasten wordt verhoogd met TGF-β1 om fibroblast-tot-myofibroblastdifferentiatie te induceren en celcontractiliteit in weefselremodellering te verhogen . Daarom werd voorgesteld dat CD147 een centrale rol zou kunnen spelen bij de nierfibrose. Een studie met muizenleverfibrose model meldde dat het expressieniveau van CD147 steeg met de ontwikkeling van fibrogenese en daalde tijdens het spontane herstel van leverfibrose . En de onderzoekers vonden dat CD147 antilichaam remmende effecten op hepatische stellaatcellen activatie zou uitoefenen en de leverfibrose zou onderdrukken . Een recente studie toonde aan dat BSG-/-muizen in het interstitium met behulp van een unilaterale ureterale obstructie model had veel minder fibrose dan BSG+/+ degenen op 14 dagen na de operatie , en MMP− 2 en MMP− 9 activiteiten werden onderdrukt in BSG – / – muizen. Bovendien was de TGF-β-respons lager in primaire BSG – / – tubulaire epitheliale cellen. De hierboven beschreven resultaten toonden aan dat CD147 de vorming van renale fibrose bevordert en suggereerden dat CD147 meerdere effecten zou hebben op het bevorderen van renale fibrose, zoals de productie van hyaluronan, de regulatie van MMP ‘ s en macrofaaginfiltratie en een nieuw kandidaat-doelgen zou kunnen zijn voor de preventie van orgaanfibrose en gerichte therapie. In de toekomst kan blokkade van CD147 door siRNA of anti-CD147 antilichaam in vivo en in vitro worden uitgevoerd om de effecten van CD147 op renale fibrose verder te controleren.
CyPA en CD147 bleken upregulated te zijn bij patiënten met inflammatoire cardiomyopathie. CyPA – / – muizen met coxsackievirus B3-geïnduceerde myocarditis vertoonden een significant verminderde rekrutering van T-cellen en macrofaag na 8 dagen in vergelijking met wild-type muizen . Behandeling met NIM811, een CyPA-remmer, leidde tot een grotere afname van myocardiale fibrose op dag 12. De bovenstaande studie illustreert dat CyPA betrokken kan zijn bij de vorming van myocardiale fibrose. In een ratmodel met koolstoftetrachloride-geïnduceerde leverfibrose werd bevestigd dat NIM811 de expressie van weefselremmer van metalloproteïnase-1 en TGF-β verminderde . Daarom is het redelijk om aan te nemen dat CyPA ook heeft deelgenomen aan de vorming van renale fibrose.
8. Conclusie en toekomstige richtingen
op basis van de hierboven besproken studies is het bij nierziekten duidelijk dat zowel CD147 als CyPA multifunctionele eigenschappen hebben, zowel onafhankelijk als als een interactief complex. Het toenemende bewijsmateriaal toont een cruciale rol aan van CD147 in nierziekten met inbegrip van niercarcinoom en AKI waarschijnlijk door het regelen van verschillende wegen van het celsignaal. Daarom, gericht CyPA en CD147 lijkt een veelbelovende strategie voor de behandeling van nierziekten vertegenwoordigen. siRNA het specifieke richten CD147 is een nuttig hulpmiddel om CD147 gen tot zwijgen te brengen en zijn activiteit te remmen . De methode was echter niet gebruikt in de bovengenoemde studies. Om bepaalde functies van CD147/CyPA in nierziekte te verlichten, is meer onderzoek nodig om de mechanismen die aan CD147/CyPA onder verschillende biologische en pathofysiologische voorwaarden ten grondslag liggen beter te begrijpen. Tot slot zal het spannend zijn om te zien of deze bevindingen therapeutisch kunnen worden benut en leiden tot de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen die gevestigde nierziekten voorkomen of mogelijk omkeren.
belangenconflict
De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.
bijdrage van de auteurs
Xin Qu en Chunting Wang droegen eveneens bij aan dit werk.
Dankbetuigingen
Dit werk werd ondersteund door subsidies van de National Natural Science Foundation of China (nr. 81372473) en China Postdoctoral Science Foundation (nr. 2014M550766).
