De Cardial Aritmia Suppression Trial (CAST) werd in 1986 ingesteld door het National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) na voltooiing van een pilot study voor 502 patiënten (CAPS).De eerste resultaten van CAST I werden gepubliceerd in 1989 en de cast II resultaten gepubliceerd in 199223 in beide studies onderdrukten antiaritmica effectief asymptomatische ventriculaire aritmieën, maar verhoogden aritmisch overlijden. Omdat de onderdrukkingshypothese werd weerlegd, is de gangbare praktijk van het gebruik van antiaritmica om asymptomatische aritmieën bij patiënten na acuut myocardinfarct te onderdrukken beperkt. Bij de met CAST I behandelde patiënten met encaïnide en flecaïnide had een 3,6-voudig verhoogd risico op aritmisch overlijden in vergelijking met de met placebo behandelde patiënten. De resultaten van de CAST zijn geëxtrapoleerd naar andere antiaritmica, wat resulteert in een bezorgdheid over letale proaritmie bij gebruik van alle antiaritmica. Bijgevolg zijn er aanzienlijke veranderingen in de etikettering van antiaritmica en significante veranderingen in de regelgevende richtlijnen van de Food and Drug Administration geweest.4 ook de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen aritmie door de farmaceutische industrie is ingrijpend geherstructureerd.

ten minste tien jaar voor de start van CAST werd erkend dat patiënten met een myocardinfarct met frequente en complexe ventriculaire premature depolarisaties (vpds) die werden gedetecteerd tijdens ambulante ECG-monitoring, een verhoogd risico hadden op daaropvolgende aritmisch overlijden in vergelijking met patiënten zonder deze aritmieën.5678 zoals de meeste niet-invasieve markers van verhoogd risico, missen vpds specificiteit (3% tot 6% aritmisch sterftecijfer in 1 jaar), wat betekent dat de meeste post–myocardinfarct patiënten met asymptomatische VPDs overleven.9 dus, voor elke 100 patiënten blootgesteld aan empirische antiaritmica therapie, slechts een paar (3 tot 6 op de 100) kunnen profiteren (dat wil zeggen, preventie van aritmisch overlijden), terwijl, helaas, Alle lopen risico op potentiële dodelijke proaritmie van de antiaritmica. In het ontwerp van CAST werden alleen patiënten bij wie de aritmieën werden onderdrukt door het anti-aritmische geneesmiddel in het onderzoek opgenomen. Beide studies van CAST onderzochten en weerlegden de hypothese dat drugonderdrukking van asymptomatische VPDs bij patiënten die een myocardiaal infarct overleven de overleving zou verbeteren.

een uitgebreide literatuur bevestigt de onafhankelijke voorspellende waarde van VPDs en niet–aanhoudende ventriculaire tachycardie bij het identificeren van post-myocardinfarct patiënten met een verhoogd risico op aritmisch overlijden. Frequente en complexe VPD ‘ s komen vaker voor bij patiënten met linkerventrikeldisfunctie.61011 sommige onderzoekers gaan verder, die suggereren dat VPDs en nonsustained ventriculaire tachycardie gewoon markers van een stervende myocardium zijn.12 de ernst en complexiteit van asymptomatische VPD ‘ s na een myocardinfarct zijn niet alleen gerelateerd aan de ejectiefractie, maar ook aan de mate van klinisch congestief hartfalen, de mate van linkerventrikeldilatatie en de aanwezigheid van linkerventrikelaneurysma. Onderdrukking van VPD en ventriculaire tachycardie is moeilijker te bereiken bij patiënten met significante linkerventrikeldisfunctie.131415161718 de documentatie van VPD suppressie bij individuele patiënten is ook moeilijk vanwege de extreme variabiliteit van VPD ‘ s.1920 dus, CAST moest vrij krachtige criteria voor aritmie suppressie (80% suppressie van VPDs) om variabiliteit in individuele patiënten uit te sluiten.8 plotselinge dood werd verminderd met ongeveer een derde met behulp van empirische β-blokkers in de Beta-blocker Heart Attack Trial (BHAT) en timolol trial, maar een post-hoc analyse van BHAT bleek dat propranolol slechts ongeveer een derde van de VPDs onderdrukt.2122 de a priori beslissing over een streefcijfer van 80% VPD suppressie bij CAST beïnvloedde de selectie en dosering van geneesmiddelen. Het testen van de hypothese van VPD suppressie was de kern van de studie opzet van CAST. In het huidige nummer van Circulation geven Goldstein en collega ‘ S23 een nieuw perspectief op de implicaties van VPD-onderdrukking. Ze rapporteren een post-hoc analyse uit de CAST I en II database waarin wordt opgemerkt dat CAST-geschikte patiënten van wie de VPDs gemakkelijk te onderdrukken waren (eerste dosis antiaritmica) een betere prognose hadden ten opzichte van aritmisch overlijden/niet-dodelijke hartstilstand. Om de onafhankelijkheid van easy suppression als voorspeller van aritmisch overlijden te onderzoeken, werden standaard statistische aanpassingen gemaakt voor variabelen waarvan bekend is dat ze gerelateerd zijn aan het gemak van VPD suppressie en aritmisch overlijden (inclusief leeftijd, eerder myocardinfarct, hartfalen en ejectiefractie). De auteurs melden dat, na aanpassing, het gemak van VPD suppressie was een onafhankelijke voorspeller van aritmisch overlijden (relatief risico, .66; P=.013). Omdat actieve therapie in beide CAST-onderzoeken geassocieerd werd met een toename in aritmisch overlijden en patiënten die gemakkelijk onderdrukt werden vaker gerandomiseerd werden in de langetermijnstudie, kon de sterkte van deze associatie onderschat worden.

maar in welke mate moeten we concluderen dat het gemak van onderdrukking op zich al een krachtige voorspeller van mortaliteit is? Voorzichtigheid is geboden vanwege interpretatiemoeilijkheden als gevolg van het onvermijdelijke non-random karakter van de samenstelling van de subgroep. Dit rapport vertegenwoordigt een a priori, niet-gerandomiseerde subgroepanalyse van de cast I en CAST II populaties waarbij de categorieën suppressie versus non-suppressie betrokken zijn. De toegang tot deze groepen was niet-Random. In tegenstelling tot de willekeurige toewijzing van groepstoewijzing, waarbij onevenwichtigheden waarschijnlijk klein zijn en gemakkelijk kunnen worden beheerd door standaard statistische aanpassingen, vormt de niet-willekeurige toewijzing van risicofactoren een tweeledig probleem. Ten eerste leidt de niet-willekeurige selectie over het algemeen tot belangrijke onevenwichtigheden in de kenmerken van deze groepen. Ten tweede worden deze onevenwichtigheden niet definitief gecorrigeerd door middel van statistische procedures.

meerdere studies met een spectrum van antiaritmica hebben het verband tussen de mate van linkerventrikeldisfunctie en suppressie van ventriculaire aritmie aangetoond;151617181920 er is weinig discussie dat de mate van linkerventrikeldisfunctie de krachtigste voorspeller is van mortaliteit na een myocardinfarct.61011 dan blijft de vraag of de relatie tussen VPD suppressie en mortaliteit onafhankelijk is van linkerventrikeldisfunctie of dat suppressie bemiddelt en de meer directe invloeden van linkerventrikeldisfunctie op mortaliteit weerspiegelt. Helaas zijn het deze variabelen die onevenwichtig zijn tussen de vergelijkingsgroepen (linker ventriculaire ejectiefractie, voorafgaand myocardiaal infarct, hartfalen, en diuretisch gebruik), die elk uitdrukkingen van linker ventriculaire dysfunctie zijn en tegelijkertijd de krachtigere voorspellers van de dood zijn dan het gemak van onderdrukking zelf. In subgroepanalyse met aanzienlijke verstorende, statistische aanpassing is geen bromide om de geldigheid van een nieuwe bescheiden relatie in een milieu van gevestigde, krachtige voorspellers van VPD onderdrukking en mortaliteit vast te stellen.6151617181920

totdat en tenzij is aangetoond dat VPD–suppressie de prognose bij de post-myocardinfarct-patiënt verbetert, benadrukken de resultaten van CAST en andere onderzoeken een verhoogd risico op antiaritmica die niet wordt gecompenseerd door enig aangetoond voordeel voor de patiënt.4 in CAST werden patiënten met frequente VPD ‘ s effectief onderdrukt door moricizine, encaïnide en flecaïnide, maar hartritmestoornissen namen dramatisch toe.23 maar in dit rapport hadden patiënten die gemakkelijk onderdrukt werden, het beste resultaat.23 Is dit een ware paradox? De huidige studie behandelt een nieuw probleem, los van de verkenning van de VPD-onderdrukkingshypothese die wordt weerlegd door de resultaten van CAST. De vorige belangrijkste resultaten van de CAST zijn een weerspiegeling van de toxiciteit op lange termijn van antiaritmica ondanks initiële aritmie VPD suppressie.9 het probleem dat Goldstein et al23 behandelt, is een nieuw voorgestelde marker (ease of VPD suppression) die gepaard gaat met een daaropvolgend laag sterftecijfer voor aritmieën.

indien de huidige relatie tussen gemak van VPD suppressie en verbeterde prognose onafhankelijk wordt bevestigd, zou men een studie op basis van deze marker kunnen overwegen in duidelijk contrast met de opzet van het CAST-onderzoek. Zoals geïllustreerd in Fig 1, werd de oorspronkelijke cast–hypothese afgewezen door het gebruik van een studieopzet waarbij alleen post-myocardinfarctpatiënten met frequente vpds die onderdrukt waren, in het onderzoek konden worden gerandomiseerd. De in Figuur 2 afgebeelde studieopzet zou daarentegen de implicaties van dit rapport van Goldstein et al kunnen onderzoeken.In dit voorgestelde ontwerp zouden post–myocardinfarctpatiënten met frequente VPDs, zoals in CAST, worden getest op onderdrukking van aritmie. Degenen die gemakkelijk onderdrukt werden zouden echter niet in aanmerking komen (chronische antiaritmica therapie bij dergelijke patiënten werd geassocieerd met een verhoogde mortaliteit bij CAST). Het huidige rapport van Goldstein et al23 concludeert dat dergelijke patiënten een laag risico hebben op aritmisch overlijden. In plaats daarvan zouden niet-onderdrukte patiënten de doelpopulatie zijn, gerandomiseerd naar een empirisch antiaritmicum of placebo. Toediening van antiaritmica is gerechtvaardigd in een dergelijke populatie, gebaseerd op de observatie van een verhoogd risico op aritmisch overlijden in vergelijking met patiënten die gemakkelijk suppressie vertonen. Placebo is gerechtvaardigd, op basis van het feit dat deze patiënten geen symptomatische aritmische gebeurtenis hebben gehad en dat anti-aritmica in het algemeen gevaarlijk zijn gebleken voor deze patiënten vroeg na een myocardinfarct. het rapport van Goldstein et al. 23 in het huidige nummer van Circulation is een andere innovatieve observatie die is afgeleid van de CAST database.: Het gemak van VPD suppressie zelf kan een marker zijn van een laag aritmisch sterftecijfer bij patiënten die een myocardinfarct overleven met frequente VPD ‘ s. De eerste resultaten van CAST en daaropvolgende substudie analyses hebben onze kennis van aritmisch overlijden, antiaritmica en ventriculaire aritmieën verrijkt. Onze concepten zijn veranderd met betrekking tot de veiligheid van antiaritmica en de omvang van het probleem van proaritmie als gevolg van CAST.4 CAST blijft een onmisbare invloed hebben op de ontwikkeling van anti-aritmische geneesmiddelen en de klinische onderzoeksomgeving, evenals op de praktijk van aritmiemanagement.

De meningen in dit artikel zijn niet noodzakelijk die van de redactie of Van de American Heart Association.

Footnotes