Wat zijn cryopyrine-geassocieerde periodieke syndromen?

cryopyrine-geassocieerd periodiek syndroom of syndromen (CAPS), ook bekend als cryopyrinopathieën, zijn genetische auto-inflammatoire syndromen gedefinieerd door ‘gain-of-function’ mutaties die het cryopyrine-eiwit beïnvloeden.

drie verschillende klinische syndromen worden binnen CAPS herkend.

• familiaal Cold autoinflammatory syndrome (FCAS)
• Muckle-Wells syndrome (MWS)
• neonataal beginnende multisystem inflammatory disease/chronisch infantiel neurologisch, cutaan en articulair syndroom (NOMID/CINCA)

de mildste vorm is FCAS, en de ernstigste vorm, NOMID/CINCA, is vaak fataal. Klinische overlap wordt nu erkend, wat erop wijst dat dit een continuüm van ziekte is.

sommige gevallen van het Schnitzler-syndroom kunnen ook in deze categorie vallen.

wie krijgt cryopyrine-geassocieerde periodieke syndromen en waarom?

cryopyrine-geassocieerde periodieke syndromen zijn allemaal autosomaal dominante genetische aandoeningen, wat betekent dat er slechts één kopie van het abnormale gen nodig is om het klinische syndroom te ontwikkelen. FCAS en Muckle-Wells syndroom zijn meestal familiaal, geërfd van een getroffen ouder. NOMID / CINCA verschijnt als een spontane mutatie, omdat het ernstige handicaps veroorzaakt en vaak fataal is voor het volwassen leven.

patiënten met overlappende kenmerken worden in toenemende mate gerapporteerd:

• tussen FCAS en MWD
• tussen MWD en milde NOMID/CINCA
• maar niet tussen FCAS of MWS en ernstige NOMID / CINCA.

voorbeelden zijn koude-gevoeligheid, frequente hoofdpijn of asymptomatisch papiloedeem (zwelling aan de achterkant van het oog) bij MWD of doofheid bij FCA ‘ s. Zelfs binnen de ene familie, leden kunnen worden geclassificeerd als het hebben van verschillende syndromen op basis van klinische kenmerken.

Moleculaire Biologie en genetica

alle drie de aandoeningen worden veroorzaakt door mutaties in hetzelfde gen, NLRP3, op chromosoom 1 (1q44). Ongeveer 100 verschillende mutaties, meestal missense mutaties in exon 3 van dit gen, zijn geïdentificeerd bij patiënten met cryopyrine-geassocieerde periodieke syndromen. In zeldzame gevallen zijn missense-mutaties geïdentificeerd in exons 4 en 6. Bepaalde mutaties resulteren in een specifiek klinisch syndroom zoals Y570C, Y570F, F309S, F523L worden alleen gemeld bij ernstige NOMID / CINCA. Andere mutaties (b.v. R260W, V198M, V262G, D303N), zijn geïdentificeerd in meer dan één klinisch beeld, zelfs binnen één familie. Dit zou erop kunnen wijzen dat er bijkomende invloeden, hetzij genetisch of milieu, die de klinische presentatie beà nvloeden kunnen zijn. Asymptomatische dragers, meestal in getroffen families, zijn ook gedetecteerd.

het nlrp3-gen komt vooral tot expressie in witte bloedcellen (vooral neutrofielen) en chondrocyten (kraakbeencellen). Het codeert voor cryopyrine, een eiwit betrokken bij de vorming van inflammasomen. Inflammasomes zijn eiwitcomplexen die in cellen worden gevonden. Ze zijn belangrijk in het aangeboren immuunsysteem. Ziektegerelateerde veranderingen in cryopyrine resulteren in het verlies van een regulerende stap die verhoogde caspase-1-activering en dus verhoogde activering van interleukine (IL)-1 mogelijk maakt. Geactiveerde IL-1β is een krachtige stimulator van de ontstekingscascade. Expressie van het nlrp3-gen in chondrocyten kan relevant zijn voor de gewrichtspijn/zwelling bij FCAS en MWS en de benige overgroei bij NOMID/CINCA. Deze laatste lijkt niet te reageren op de blokkade van de IL-1-receptor. Expressie in chondrocyten kan ook betrokken zijn bij de ontwikkeling van sensorineurale doofheid in MWS en NOMID/CINCA.

het mechanisme waardoor cold triggers aanvallen in FCA ‘ s blijft onbekend.

niet alle gevallen van klinisch typische CAPS zijn geïdentificeerd met een nlrp3 genmutatie, met name de NOMID/CINCA vorm. Somatische mutaties, genmutaties die voorkomen tijdens de foetale ontwikkeling, zijn gevonden om een klein aantal schijnbaar mutatie-negatieve gevallen te verklaren. De nlrp3-mutatie wordt vervolgens in slechts een percentage van de cellen in het perifere bloed gedetecteerd. Dergelijke tests zijn moeilijk en worden momenteel alleen in een onderzoeksomgeving uitgevoerd.

Wat zijn de klinische kenmerken van cryopyrine-geassocieerde periodieke syndromen?

de gemeenschappelijke klinische kenmerken van deze drie aandoeningen zijn intermitterende of terugkerende aanvallen, waaronder:

• koorts
• Urticaria-achtige uitslag (zie hieronder)
• gewrichtspijn (artralgie)
• Conjunctivitis.

bovendien heeft elk syndroom zijn eigen kenmerkende klinische kenmerken (zie de beschrijving van een specifiek syndroom).

wat zijn de kenmerken van de huiduitslag?

de urticaria-achtige uitslag is klinisch en histologisch hetzelfde in alle vormen van de cryopyrine-geassocieerde periodieke syndromen. Kenmerkend:

• Het is meestal het eerste teken van het syndroom.
• het ontwikkelt zich bij of kort na de geboorte, of in de vroege kindertijd.
• het is migratie-wat betekent dat de huidlaesies bewegen.
• maculopapulair of urticaria-achtig uiterlijk kan voorkomen.
• symptomen zijn meestal atypisch voor urticaria, met stekend, brandend, warm en/of beklemmend gevoel, in plaats van jeuk.
• laesies duren minder dan 24 uur.
• ze vertonen vaak een dagenpatroon, dat ‘ s avonds slechter is.
• intensiteit varieert tussen patiënten en tussen episodes.

cryopyrine-geassocieerde periodieke syndroom rash

Hoe worden cryopyrine-geassocieerde periodieke syndromen gediagnosticeerd?

de diagnose van een cryopyrine-geassocieerd periodiek syndroom dient overwogen te worden bij patiënten met terugkerende episodes van koorts, huiduitslag, gewrichtspijn en ontsteking van de ogen, zonder bewijs van infectie of auto-immuunziekte. Hoewel dit allemaal autosomaal dominante voorwaarden zijn, kan een positieve familiegeschiedenis niet altijd worden opgewekt.

een vertraging in de diagnose van een cryopyrine-geassocieerd periodiek syndroom komt vaak voor omdat alle vormen zeldzaam zijn. De eerste diagnoses van virale besmettingen en allergieën worden gewoonlijk overwogen. Deze vertraging in de diagnose, en dus in de behandeling, kan leiden tot interleukine-1-geïnduceerde orgaanschade zoals doofheid en amyloïdose.

Acute-fasereactanten in bloed, zoals de sedimentatiesnelheid van erytrocyten (ESR), C-reactief eiwit (CRP) en serumamyloïd A (SAA), zijn aanzienlijk verhoogd, zelfs wanneer de patiënt zich tussen de episodes bevindt. Anemie van chronische ziekten en een verhoogd aantal witte bloedcellen, met name neutrofielen, kunnen worden gedetecteerd.

huidbiopsie door urticaria-achtige uitslag kan wijzen op de diagnose van een cryopyrine-geassocieerd periodiek syndroom, aangezien het een perivasculair en soms peri-eccrine (rond zweetklier) neutrofiel infiltraat van de reticulaire dermis vertoont, zonder mestcellen of vasculitis. Dit is heel anders dan normale urticaria (netelroos).

een commerciële test is beschikbaar voor de sequentiebepaling van exon 3 van het nlrp3-gen. Dit detecteert de meeste, maar niet alle bekende mutaties geassocieerd met cryopyrine-geassocieerde periodieke syndromen.

Wat is de behandeling van cryopyrine-geassocieerde periodieke syndromen?

De drie klinische syndromen reageren allemaal zeer goed op interleukine-1-antagonistentherapie, zoals anakinra, rilonacept en canakinumab. Alle CAPS-patiënten reageren, mits een voldoende dosis wordt toegediend.

Anakinra

de dramatische werkzaamheid van het biologische middel anakinra, een IL-1-receptorantagonist, is aangetoond in een aantal grote klinische studies met veel patiënten met cryopyrine-geassocieerde periodieke syndromen. Het wordt gegeven als een dagelijkse subcutane injectie, en lokale injectie reacties (jeuk, zwelling, roodheid) zijn de meest voorkomende bijwerkingen. Anakinra is de standaardzorg voor NOMID / CINCA en werd in 2013 goedgekeurd door de FDA voor deze indicatie. Het doseringsbereik varieert: 0,5-1,5 mg/kg/dag voor FCA ‘ s, tot 3,5 mg/kg/dag voor MWS en tot 10 mg/kg/dag voor ernstige NOMID / CINCA bij zuigelingen.

opmerking: anakinra is niet geregistreerd of gesubsidieerd in Nieuw-Zeeland (maart 2011). In andere landen zoals de VS en Europa is de geregistreerde indicatie reumatoïde artritis.

Rilonacept

Rilonacept was de eerste FDA-goedgekeurde therapie voor CAPS. Het werd in 2008 goedgekeurd voor FCAS en MWS bij volwassenen en kinderen vanaf de leeftijd van 12 jaar. Rilonacept is een dimerisch fusie-eiwit dat bindt aan het interleukine-1 receptor accessoire-eiwit en IL-1 type 1 receptor. Het wordt wekelijks toegediend als een subcutane injectie. Bijwerkingen zijn in klinische studies als licht tot matig van ernst gemeld, waaronder lokale reacties op de injectieplaats, infecties van de bovenste luchtwegen, hoofdpijn, gewrichtspijn en diarree. Er zijn twee sterfgevallen gemeld tijdens behandeling met Rilonacept voor CAPS: één aan pneumokokkenmeningitis en de andere aan coronaire hartziekte.

Canakinumab

Canakinumab is ook FDA-goedgekeurd (2009) voor FCA ‘ s en MWS en is goedgekeurd vanaf de leeftijd van 4 jaar. In Europa is het goedgekeurd voor alle vormen van CAPS. Canakinumab is een volledig gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat specifiek gericht is tegen IL-1β. Het wordt elke 8 weken als subcutane injectie toegediend. In een klinisch onderzoek met 35 CAPS-patiënten waren de vaak gemelde bijwerkingen nasofaryngitis, rhinitis, misselijkheid, diarree en vertigo. Lokale reacties op de injectieplaats werden niet gemeld. Twee ernstige bijwerkingen die tijdens de studies werden gemeld waren vertigo met acuut kamerhoekglaucoom en recidiverende lagere urineweginfectie met sepsis. Vertigo kan zich vaker ontwikkelen bij patiënten met de sensorineurale doofheid geassocieerd met sommige vormen van CAPS.

binnen uren tot dagen na de injectie wordt een dramatische respons waargenomen voor de dagelijkse symptomen (koorts, uitslag, hoofdpijn, gewrichtspijn, conjunctivitis) en acutefasereactanten in het bloed. Verbetering van complicaties op lange termijn is ook gemeld bij sommige patiënten met gehoorverlies, verlies van gezichtsvermogen, amyloïdose (nierziekte), groeivertraging, maar niet de botafwijkingen of bestaande mentale retardatie gezien bij ernstige NOMID/CINCA. Er zijn aanwijzingen dat het starten van de behandeling bij zeer jonge kinderen neurologische handicaps op lange termijn kan voorkomen of minimaliseren.

Het is aanbevolen de langwerkende anti-IL-1-middelen bij zeer jonge kinderen te gebruiken in combinatie met antibiotische profylaxe en immunisatie tegen Streptococcus pneumoniae en Haemophilus influenzae, zoals bij post-splenectomie.

behandelingen die het effect van IL-1beta blokkeren hebben een dramatisch effect gehad op de kwaliteit van leven van patiënten met deze zeldzame cryopyrine-geassocieerde periodieke syndromen.