3.3 Galzuurmodulatie van leverontsteking en cholestatische leverbeschadiging
zowel CDCA als UDCA worden al vele jaren gebruikt voor effectieve galsteenoplossing bij patiënten bij de mens (Lioudaki, Ganotakis, & Mikhailidis, 2011). Hoewel CDCA bij sommige patiënten milde hepatotoxiciteit kan veroorzaken, is UDCA zeer oplosbaar en bleek het over het algemeen niet-toxisch te zijn voor mensen. UDCA (Ursodiol™) is ook goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van PBC, en is aangetoond dat levertesten aanzienlijk verbeteren en verlengen de tijd die nodig is voor levertransplantatie bij deze patiënten (Dyson et al., 2015). UDCA daarentegen is niet effectief bij de behandeling van patiënten met PSC. Het huidige bewijsmateriaal suggereert dat UDCA meerdere voordelen met inbegrip van verminderde hydrofobiciteit van de galzuurpool, verhoogde hepatobiliaire secretie, verminderde ontsteking, en celdood kan verstrekken. Nor-ursodeoxycholzuur (norUDCA) is een zijketens-verkorte C23 homolog van UDCA (Yeh et al., 1997; Yoon et al., 1986). Het kan niet worden geconjugeerd, en na toediening wordt het uitgescheiden in de gal, opnieuw geabsorbeerd door cholangiocyten, en terug naar de lever. Er is aangetoond dat norUDCA het bicarbonaat in de gal verhoogde en daarmee hypercholerese. Er werd aangetoond dat norUDCA scleroserende cholangitis verbeterde in het mdr2−/− model van cholangiopathie (Halilbasic et al., 2009).
zoals eerder besproken, biedt activering van FXR meerdere voordelen bij het verlichten van cholestatische leverbeschadiging. Op basis van deze argumenten is een krachtige FXR-agonist obeticholzuur (OCA) getest voor de behandeling van cholestase in zowel proefdiermodellen als bij mensen (Ali, Carey, & Lindor, 2015). OCA is een 6α-ethyl CDCA derivaat dat selectief FXR activeert met een ~ 100-voudige hogere potentie dan CDCA (Pellicciari et al., 2004, 2002). In diermodellen van cholestase, OCA effectief beschermd tegen cholestatische leverschade en ontsteking (Fiorucci et al., 2005; Pellicciari et al., 2002). Recente klinische studies toonden ook aan dat OCA significant verbeterde levertesten bij patiënten met PBC (Hirschfield et al., 2015). Naast het verminderen van galzuursynthese, het verhogen van de galstroom en het bevorderen van galzuurontgifting, is onlangs aangetoond dat FXR de immuunrespons direct moduleert in zowel hepatische als extrahepatische weefsels. FXR knockout muizen toonden verhoogde leverontsteking, terwijl FXR activering verminderde lipopolysaccharide (LPS)-geïnduceerde hepatische ontsteking (Wang et al., 2008). Consequent, FXR activering beschermd tegen leverschade in mdr2 knockout muis model van chronische cholangiopathie (Baghdasaryan et al., 2011). Het is ook aangetoond dat FXR een ontstekingsremmende rol speelt in extrahepatische weefsels. Bijvoorbeeld, FXR moduleert darmimmuniteit en FXR activering werd getoond om ontsteking bij inflammatoire darmziekte te verminderen (Gadaleta et al., 2011; Vavassori, Mencarelli, Renga, Distrutti, & Fiorucci, 2009). FXR wordt uitgedrukt in vasculaire gladde spiercellen (VSMCs) en FXR-agonisten zijn weergegeven voor de remming van ontstekingen in de VSMC en vertragen de progressie van atherosclerose door het verminderen van ontsteking van het vaatstelsel (Bisschop-Bailey, Walsh, & Warner, 2004; Hanniman, Lambert, McCarthy, & Sinal, 2005; Zhang, Hij, et al., 2008). Het onderliggende moleculaire mechanisme waardoor FXR de immuunrespons moduleert is nog niet volledig duidelijk. FXR activering kan antagoniseren nucleaire factor kB (NF-kB) signalering om pro-inflammatoire cytokine productie in de lever te verminderen (Wang et al., 2008). Sommige studies hebben gemeld dat FXR werd uitgedrukt in macrofagen en activering van FXR-onderdrukte LPS− geïnduceerde pro− inflammatoire cytokine-expressie, een effect dat werd afgeschaft in FXR – / – macrofagen (Mencarelli, Renga, Distrutti, & Fiorucci, 2009). Bij VSMC kan FXR ervoor zorgen dat SHP de expressie van cyclo-oxygenase 2 en induceerbare stikstofmonoxide synthase remt, die betrokken zijn bij vasculaire ontsteking en vsmc migratie. Opgemerkt wordt dat naast cholestase, FXR agonist OCA ook belofte heeft getoond in het behandelen van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) gebaseerd op zowel dierstudies als klinische proeven (Ali et al., 2015; Neuschwander-Tetri et al., 2015). OCA verbeterde lipide-en glucosehomeostase, leverenzym-tests en insulinegevoeligheid, die kan worden toegeschreven aan de rol van FXR in de regulering van lipide-en glucosehomeostase, ontsteking, insulinegevoeligheid en galzuurmetabolisme (Ali et al., 2015).
De G-eiwitgekoppelde receptor TGR5 is een galzuurgeactiveerde membraanreceptor (Kawamata et al., 2003; Maruyama et al., 2002). De activering van TGR5 bevordert adenylaatcyclase, intracellular kampproductie, en PKA-activering. Van alle galzuren zijn LCA en 3-keto-LCA de krachtigste tgr5-agonisten met een EC50 van minder dan 1 µM. DCA, CDCA en CA activeren ook TGR5 met een EC50 van respectievelijk ~ 1,0, 4,4 en 7,7 µM. Ondanks dat de lever een belangrijk galzuurdoelorgaan is, komt TGR5 niet tot expressie in hepatocyten. TGR5 wordt echter uitgedrukt in de sinusoïdale endotheelcellen van de lever (Keitel et al., 2007), galblaas epitheliale cellen, en Kupffer cellen (Keitel, Donner, Winandy, Kubitz, & Haussinger, 2008). TGR5 wordt sterk uitgedrukt in het ileum en de dikke darm (Kawamata et al., 2003) en in niet-traditionele galzuur doelorganen met inbegrip van wit en bruin vet, milt, nier, alvleesklier, long, macrofagen, en het centrale zenuwstelsel (Kawamata et al., 2003). De activering van TGR5 in vet, spier, en darm is getoond om lipide, glucose, en energiemetabolisme te regelen en zo metabolische homeostase te verbeteren (Li & Chiang, 2014). TGR5 kan een potentieel therapeutisch doelwit zijn voor de behandeling van diabetes en hart-en vaatziekten. De metabole regulatie door tgr5 signalering zal hier niet verder worden besproken.
hoe tgr5 de galzuursynthese en het metabolisme reguleert onder normale fysiologie is momenteel niet erg duidelijk. Er werd echter gemeld dat muizen zonder TGR5 de grootte van de galzuurpool hadden verminderd (Maruyama et al., 2006), een meer hydrofobe galzuursamenstelling en toonde meer ernstige leverbeschadiging bij galzuurvoeding of galwegligatie (Pean et al., 2013). Studies hebben aangetoond dat farmacologische activering van tgr5 in macrofagen een ontstekingsremmende rol kan spelen in het immuunsysteem, wat wordt ondersteund door recente studies die een beschermende rol van tgr5-activering bij cholestase en NASH aantonen (Kawamata et al., 2003; Keitel et al., 2008; McMahan et al., 2013; Pean et al., 2013). Activering van tgr5 verminderde LPS-gestimuleerde pro-inflammatoire cytokineproductie (Keitel et al., 2008). Tgr5-knockoutmuizen met LPS hadden hogere plasma leverenzymen en verhoogde cytokine-expressie, terwijl de selectieve tgr5-agonist 23 (S)-mCDCA de door LPS geïnduceerde cytokine-expressie in muizenlever antagoniseerde (Wang, Chen, Yu, Forman, & Huang, 2011). In de vasculatuur verzwakte de activering van tgr5 door 6-EMCA of Int-777 atherosclerose bij muizen. Belangrijk, werd aangetoond dat int-777 atherosclerose in muizen getransplanteerd met beendermerg van tgr5 knockout muizen niet verzwakte, die de anti-inflammatoire en antiatherogenic rol van macrofaag TGR5 bewees. In de darm waar tgr5 sterk tot expressie komt, beschermde een tgr5-selectieve agonist de integriteit van de intestinale barrière functie, immuunrespons en pro-inflammatoire cytokine productie in experimentele colitis modellen (Cipriani et al., 2011; Yoneno et al., 2013). Pruritus wordt vaak geassocieerd met cholestase en behandeling met galzuurderivaten. Een recente studie suggereert dat TGR5 galzuur-geïnduceerde jeuk en analgesie bemiddelt (Alemi et al., 2013). Galzuren activeren TGR5 op de sensorische zenuwen en stimuleren de afgifte van neuropeptiden in het ruggenmerg dat jeuk en analgesie overbrengt.
