klinische farmacologie
bij therapeutische doses onderdrukt chenodiol de leversynthese van zowel cholesterol als cholzuur, waarbij dit laatste en zijn metaboliet,deoxycholzuur, geleidelijk worden vervangen in een uitgebreide galzuurpool. Deze behandelingen dragen bij tot galair cholesterol desaturatie en geleidelijke ontbinding van radiolucente cholesterolgalstenen in de aanwezigheid van een galblaas gevisualiseerd door orale cholecystografie. Chenodiol heeft geen effect op radiopake (verkalkte) galstenen of op radiolucente galpigmentstenen.
Chenodiol wordt goed geabsorbeerd uit de dunne darm en opgenomen door de lever, waar het wordt omgezet in itstaurine-en glycineconjugaten en uitgescheiden in de gal. Ten gevolge van 60% tot 80% first-pass hepatische klaring,bevindt de lichaamspoel van chenodiol zich voornamelijk in de enterohepatische circulatie; serum en urinaire galzuurniveaus worden niet significant beïnvloed tijdens chenodioltherapie.
bij steady-state ontsnapt een hoeveelheid chenodiol in de buurt van de dagelijkse dosis naar het colon en wordt door bacteriële werking omgezet in lithocholzuur. Ongeveer 80% van het lithocholaat wordt uitgescheiden in de ontlasting; theremader wordt geabsorbeerd en omgezet in de lever tot zijn slecht geabsorbeerd sulfolithocholyl conjugaten.Tijdens chenodioltherapie is er slechts een geringe toename van biliaire lithocholaat, terwijl fecale galzuren drie – tot viervoudig zijn toegenomen.
Chenodiol is ondubbelzinnig hepatotoxisch bij veel diersoorten, waaronder submenselijke primaten in doseringen die dicht bij de humane dosis liggen. Hoewel de theoretische oorzaak metabolite, lithocholic zuur, anestablished hepatotoxin is,en de mens een efficiënt mechanisme voor sulfating en het elimineren van deze substantie heeft, is er wat bewijsmateriaal dat de aangetoonde hepatotoxicity gedeeltelijk aan chenodiol per se wordt toe te schrijven. Thehepatotoxiciteit van lithocholzuur wordt biochemisch en morfologisch gekarakteriseerd als cholestatisch.De mens heeft de capaciteit om sulfaatconjugaten van lithocholzuur te vormen. Variatie in deze capaciteit onder individuen is niet goed vastgesteld en een recent gepubliceerd rapport suggereert dat patiënten die door chenodiol geïnduceerde serumaminotransferaseverhogingen hebben ondergaan, slechte sulfatoren van lithocholzuur zijn(zie bijwerkingen en waarschuwingen).
algemene klinische resultaten
zowel de desaturatie van gal als de klinische oplossing van cholesterolgalstenen zijn dosisafhankelijk. In de National Cooperative Gallstone Study (NCGS) onder 305 patiënten in elke behandelingsgroep werden placebo-en chenodioldoseringen van 375 mg en 750 mg per dag geassocieerd met volledige stonedissolutie bij respectievelijk 0,8%, 5,2% en 13,5% van de deelnemende proefpersonen gedurende 24 maanden behandeling.Ongecontroleerde klinische studies met hogere doses dan die gebruikt in de NCG ‘ s hebben volledige oplossingspercentages van 28 tot 38% van de geïncludeerde patiënten die lichaamsgewicht doses van 13 tot 16 mg/kg/dag gedurende maximaal 24 maanden. In een prospectieve studie waarbij 15 mg/kg/dag werd gebruikt, bereikte 31% van de patiënten die langer dan zes maanden werden behandeld met chirurgische risico ‘ s (n = 86) volledige bevestigde oplossingen.
waargenomen oplossingspercentages voor steen die worden bereikt met chenodiolbehandeling zijn hoger in subgroepen met bepaalde voorbehandelingskenmerken. Bij de NCGS, patiënten met kleine radiolucente stenen met een diameter van minder dan 15 mm, was de waargenomen snelheid van volledige oplossing ongeveer 20% op 750 mg/dag. In de ongecontroleerde trails met doses chenodiol van 13 tot 16 mg/kg/dag varieerden de percentages van volledige oplossing voor kleine radioactieve stenen van 42% tot 60%. Nog hogere oplossingssnelheden zijn waargenomen bij patiënten met kleine drijvende stenen. (Zie Floatable Versus Nonfloatable Stones, hieronder).Sommige patiënten met obesitas en incidentele patiënten met een normaal gewicht bereiken om onbekende redenen geen galdesverzadiging, zelfs niet bij doses chenodiol tot 19 mg/kg/dag. Hoewel de oplossing over het algemeen hoger is met een verhoogde dosis chenodiol, gaan te lage doses gepaard met een verhoogd aantal cholecystectomie (zie bijwerkingen).
stenen zijn binnen vijf jaar opnieuw opgetreden bij ongeveer 50% van de patiënten na volledige bevestigde oplossingen. Hoewel de herbehandeling met chenodiol succesvol is gebleken in het oplossen van enkele nieuw gevormde stenen, zijn de indicaties voor en de veiligheid van herbehandeling niet goed gedefinieerd. Verhogingen van Serumaminotransferase en diarree zijn opmerkelijk in alle klinische onderzoeken en zijn dosisgerelateerd(zie de rubrieken bijwerkingen en waarschuwingen voor volledige informatie).
Floatable Versus Nonfloatable Stones
een belangrijke bevinding in klinische studies was een verschil tussen floatable en nonfloatable stones, met betrekking tot zowel de natuurlijke historie als de respons op chenodiol. In de loop van twee jaar van de Nationalcoperative Gallstone Study (NCGS) hadden met placebo behandelde patiënten met drijvende stenen (n = 47) aanzienlijk hogere percentages van galpijn en cholecystectomie dan patiënten met niet-beweegbare stenen (n =258) (respectievelijk 47% versus 27% en 19% versus 4%). Behandeling met Chenodiol (750 mg/dag) vergeleken met placebo werd geassocieerd met een significante vermindering van zowel galpijn als cholecystectomie in de groep met drijvende stenen (respectievelijk 27% versus 47% en 1,5% versus 19%). In een niet gecontroleerd klinisch onderzoek waarbij 15 mg/kg/dag werd gebruikt, had 70% van de patiënten met kleine (minder dan 15 mm) zwevende deeltjes (n = 10) een volledig bevestigde oplossing.
bij de NCG ‘ s bij patiënten met niet-zwevende stenen veroorzaakte chenodiol geen vermindering van biliaire pijn en vertoonde het een neiging om het cholecystectomie percentage te verhogen (8% versus 4%). Deze bevinding werd meer uitgesproken bij doses chenodiol van minder dan 10 mg/kg. De subgroep van patiënten met nonfloatablestonen en een voorgeschiedenis van galpijn had de hoogste percentages van cholecystectomie en aminotransferaseelevaties tijdens behandeling met chenodiol. Met uitzondering van de NCGS-subgroep met galpijn voorafgaand aan de behandeling,zijn dosisgerelateerde aminotransferaseverhogingen en diarree met gelijke frequentie voorgekomen bij patiënten met drijvende of niet-zwevende stenen. In het hierboven genoemde ongecontroleerde klinische onderzoek had 27% van de patiënten met niet-zwevende stenen (n = 59) volledig bevestigde oplossingen, waaronder 35% met klein (minder dan 15 mm)(n= 40) en slechts 11% met grote niet-zwevende stenen (n= 19).
van de 916 patiënten namen NCGS deel, 17.6% had stenen gezien in rechtop vorm (Horizontale Röntgenstraal) om de kleurstof beladen gal te drijven tijdens orale cholecystografie met behulp van iopaanzuur. Andere onderzoekers melden soortgelijke bevindingen. Zwevende stenen worden niet gedetecteerd door echografie in de afwezigheid van kleurstof. Chemicalalanalyse heeft aangetoond dat drijvende stenen in wezen zuiver cholesterol zijn).
andere radiografische en laboratoriumkenmerken
radiolucente stenen kunnen Velgen of troebelheidscentra hebben die calcificatie voorstellen. Pigmentstenen en gedeeltelijk verkalkte radiolucente stenen reageren niet op chenodiol. Subtiele verkalking kan soms worden gedetecteerd in platte film röntgenfoto ‘ s, zo niet evidousin het orale cholecystogram. Onder niet-zwevende stenen, cholesterol stenen zijn meer geschikt dan pigmentstenen glad oppervlak, minder dan 0,5 cm in diameter, en optreden in aantallen minder dan 10. Assteen grootte aantal en volume te verhogen, de kans op ontbinding binnen 24 maanden afneemt.Hemolytische stoornissen, chronisch alcoholisme, biliaire cirrose en bacteriële invasie van het galsysteem predisposeren aan pigment galsteenvorming. Pigmentstenen van primaire biliaire cirrose dienen te worden vermoed bij patiënten met verhoogde alkalische fosfaten, vooral als er positieve anti-mitochondrialantibodies aanwezig zijn. De aanwezigheid van microscopische cholesterolkristallen in aangezogen galblaas gal,en de demonstratie van cholesterol super verzadiging door gal lipide analyse verhogen de kans dat thestones cholesterolstenen zijn.
Patiëntselectie
evaluatie van het chirurgisch risico
chirurgie biedt het voordeel van onmiddellijke en permanente steenverwijdering,maar brengt een vrij hoog risico met zich mee. Bij sommige patiënten. Ongeveer 5% van de cholecystectomized patiënten hebben residualsymptomen of behouden gemeenschappelijke kanaal stenen. Het spectrum aan chirurgisch risico varieert als functie van leeftijd ende aanwezigheid van andere ziekten dan cholelithiasis. Hieronder wordt een overzicht gegeven van de resultaten van de Nationalhalothaanstudie (Jama, 1968, 197:775-778): de studie omvatte 27.600 cholecystectomieën.
vrouwen in goede gezondheid, of met slechts matige systemische ziekte, jonger dan 49 jaar hebben het laagste percentage (0,054%); mannen in alle categorieën hebben een chirurgische mortaliteit die tweemaal zo hoog is als die van vrouwen; het onderzoek van het gemeenschappelijke leid verviervoudigt de percentages in alle categorieën; de percentages stijgen met elk decennium van het leven en stijgen vertienvoudigd of meer in alle categorieën met ernstige of extreme systemische ziekte.
relatief jonge patiënten die behandeld moeten worden,kunnen beter door middel van een operatie worden behandeld dan met Chenodiol, omdat behandeling met chenodiol, zelfs indien succesvol, gepaard gaat met een hoge mate van recidief, de langetermijngevolgen van herhaalde kuren met chenodiol in termen van levertoxiciteit, neoplasie en geëvacueerd cholesterolgehalte niet bekend zijn.
waakzaam wachten heeft het voordeel dat er nooit therapie nodig zal zijn. Voor patiënten met stille of minimaal symptomatische stenen, wordt het percentage matige tot ernstige symptomen of galsteencomplicaties geschat op tussen 2% en 6% per jaar, wat leidt tot een cumulatief percentage van 7% en 27% in vijf jaar.Vermoedelijk is het percentage hoger voor patiënten die al symptomen hebben.
