evaluatie
patiënten met recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom (hnscc) in het hoofd en hals na falen van platina-gebaseerde chemotherapie blijven een zeer slechte prognose hebben. Voor deze setting van patiënten, met een tumorprogressie of recidief binnen 6 maanden na de laatste dosis platina bevattende chemotherapie, publiceerden Ferris en medewerkers de resultaten van een gerandomiseerd fase III-onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van nivolumab werden beoordeeld . In het afgelopen decennium kregen patiënten met tweedelijns recidiverend/gemetastaseerd (R/M)-HNSCC voornamelijk ofwel single-agens chemotherapie (CT) ofwel best supportive care (BSC), zonder significante resultaten op de overleving . In de lux-H&N 1 studie was, na een mediane follow–up van 6,7 maanden (IQR 3.1-9.0), progressievrije overleving (PFS) (primair eindpunt) langer in de afatinib groep dan in de methotrexaat groep. Er was echter geen significant verschil in OS tussen de 322 patiënten met R/M HNSCC bij wie progressie was opgetreden tijdens of na eerstelijnsbehandeling op basis van platina en die na willekeurige selectie afatinib of wekelijks intraveneus 40 mg/m2 methotrexaat kregen toegewezen .
in het CheckMate 141-onderzoek werden de 361 patiënten met R/M-HNSCC progressie binnen 6 maanden na op platina gebaseerde chemotherapie willekeurig toegewezen, in een verhouding van 2:1, om nivolumab 3 mg/kg elke 2 weken, of standard of care (SoC) medicatie (wekelijks enkelvoudige methotrexaat, docetaxel of cetuximab) te krijgen. Nivolumab werd elke 2 weken toegediend in een dosis van 3 mg per Kg lichaamsgewicht. SOC bestond uit wekelijkse intraveneuze toediening van methotrexaat in een dosis van 40 tot 60 mg/m2 of docetaxel in een dosis van 30 tot 40 mg/m2, of cetuximab in een dosis van 250 mg/m2 na een oplaaddosis van 400 mg/m2.
het onderzoek heeft het primaire doel bereikt. De totale overleving (OS) was significant langer met nivolumab dan met SOC, en de schattingen van de 1-jaars overleving waren duidelijk hoger met nivolumab dan met standaardtherapie (36,0% vs.16,6%). Nivolumab bereikte een responspercentage van 13.3% (95% BI, 9,3 tot 18,3), inclusief 6 complete responsen (CR) en 26 partiële responsen (PR), terwijl in de controlearm het responspercentage 5,8% (95% BI, 2,4 tot 11,6) was, inclusief 1 CR en 6 PRs. Nivolumab verbeterde OS en ORR ongeacht eerder gebruik van cetuximab, hoewel de mate van voordeel groter was bij patiënten zonder eerdere blootstelling aan cetuximab .
De werkzaamheidsresultaten zijn vergelijkbaar met die verkregen met pembrolizumab, het andere monoklonale anti-Pd1 antilichaam, in andere klinische onderzoeken bij patiënten met R/M-SCCHN, hoewel de activiteit van pembrolizumab meer gerelateerd lijkt te zijn aan de expressie van PD-L1 .
recentere positieve resultaten van een onderzoek met pembrolizumb in de behandeling van R/M-HNSCC werden gepubliceerd . Op basis van deze resultaten kan een evidence-based verandering van de praktijk in tweede (of meer)-lijn therapie voor R/M-SCCHN worden bepaald. Subsetanalyse suggereerde zelfs dat nivolumab van nut zou kunnen zijn voor patiënten bij wie op platina gebaseerde chemoradiatie <6 maanden faalde, en KEYNOTE-040 suggereerde dat er ook een belangrijke rol zou kunnen zijn voor immunotherapie in de eerstelijns R/M-SCCHN (hoewel dit aanvullend moet worden geanalyseerd). Er moet echter rekening mee worden gehouden dat in beide onderzoeken slechts een minderheid van de patiënten op de behandeling reageerde en dat voorspellende markers van respons nog steeds ontbreken.
de belangrijkste punten zijn dat immune checkpoint-remmers (ici), ongeacht hun waarde als monotherapie voor patiënten met R/M-SCCHN, nog steeds niet van nut zijn voor het grootste deel van de patiënten, en dit is met name zorgwekkend wanneer het gaat om symptomatische ziekte, omdat degenen die niet reageren in theorie het slechter zouden kunnen doen.
samen produceren nivolumab en pembrolizumab een bescheiden ORR van ongeveer 15% in tweedelijnsbehandeling, maar de tumorregressie is meestal duurzaam, zelfs in platinaresistente/refractaire gevallen. Bijgevolg, hebben beide drugs FDA goedkeuring verkregen en nieuwe SoC opties voor de tweedelijnsbehandeling van R/M-SCCHN geworden.
Cetuximab leidt tot overlevingsvoordeel in combinatie met radiotherapie of in combinatie met chemotherapie binnen respectievelijk de lokaal gevorderde en de recidiverende / gemetastaseerde instellingen. Het anti-EGFR medicijn heeft, naast een bewezen werkzaamheid, een vrij gunstig toxiciteitsprofiel .
Cetuximab in combinatie met platina en 5-fluorouracil (PFE) blijft nog steeds de SoC als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met R/M HNSCC op basis van de resultaten van de EXTREME studie . Het toevoegen van cetuximab aan PF verlengde de OS (primair eindpunt) en PFS significant en verhoogde de totale responspercentage (ORR) significant. Honderd patiënten met ten minste stabiele ziekte in de PFE-arm bleven cetuximab ontvangen tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxische effecten, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
in het CheckMate 141-onderzoek werden slechts 150 van de 240 patiënten in de nivolumab-arm behandeld met een systemische therapie waaronder Cetuximab, en 54,5% van de patiënten kregen twee of meer lijnen systemische therapie. Deze bevindingen weerspiegelen een opname met heterogene populaties afhankelijk van de setting van de behandeling. De daaruit voortvloeiende vermenging van eerstelijnspatiënten met tweedelijnspatiënten in de studie kan leiden tot een ontoereikende karakterisering van het klinisch voordeel bij tweedelijnspatiënten. Daarom is dit scenario weerspiegelt van real-world klinische instellingen.
een vooraf gespecificeerde, verkennende analyse werd uitgevoerd om de correlatie te evalueren van het behandelingseffect in subgroepen gedefinieerd op basis van tumor PD-L1 expressieniveau en tumor p16 status (positief vs.negatief). Bij 260 Evalueerbare patiënten werd PD-L1 membraankleuring gedetecteerd in ten minste 1% van de tumorcellen in 57% van de gevallen. Ongeveer hetzelfde percentage (92 van 178, 52%) bleek positief te zijn voor p16 als surrogaatmarker voor HPV-infectie. Hoewel OS groter zou kunnen zijn geweest bij patiënten die werden behandeld met nivolumab bij wie de tumoren PD-L1 en/of p16 tot expressie brachten, waren de interacties niet significant en werden ze niet gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen. Er moet echter worden opgemerkt dat in de vooraf gespecificeerde verkennende analyse slechts werd uitgevoerd op een deel van de populatie die in het onderzoek was opgenomen. Het belangrijkste nadeel in deze specifieke kwestie is dat de lage cut-off die wordt gebruikt voor PD-L1-selectie (≥1% vs. <1%) geen goede patiëntenselectie mogelijk maakt.
in de recidiverende en metastatische setting blijven de kwaliteit van leven en het veiligheidsprofiel van de behandeling een primaire doelstelling die moet worden nagestreefd voor elke kankerbehandeling. In het onderzoek toonden de auteurs aan dat nivolumab in verband werd gebracht met minder toxische effecten van graad 3 of 4 dan SOC (13,1% vs.35,1%). In de nivolumab-groep waren de meest voorkomende bijwerkingen van welke graad dan ook vermoeidheid, misselijkheid, huiduitslag, verminderde eetlust en pruritus. Pneumonitis werd waargenomen bij 2,1% van de met nivolumab behandelde patiënten. Twee behandelingsgerelateerde sterfgevallen werden gemeld in de nivolumab-groep en één patiënt in de SOC-groep overleed aan een behandelingsgerelateerde longinfectie. De gegevens over de kwaliteit van leven suggereren dat nivolumab een betere impact heeft dan chemotherapie, zelfs als het aantal patiënten dat de vragenlijsten beantwoordde zeer klein was. Daarom vereist deze informatie verdere objectieve bevestiging van een veel grotere cohort en een langere observatietijd meer dan de 15 weken beschreven in Checkmate 141.
Op basis van deze resultaten is nivolumab goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) voor patiënten met ziekteprogressie tijdens of na een op platina gebaseerde therapie . De resultaten van het onderzoek hebben objectief een doorbraak bepaald in de behandeling van de refractaire platinumpatiënt.; de verbetering van de overleving biedt voor het eerst een verdere geldige therapeutische optie in deze setting met een slechte prognose.
