Wat is CHD8?
gelegen aan de lange arm van chromosoom 14 op positie 11.2 CHD8 behoort tot de chromodomein-helicase-DNA-bindingseiwitfamilie. Chd8 codes voor een ATP-afhankelijke chromatin-remodellerende factor die aan β-catenin bindt en Wnt het signaleren negatief regelt. CHD8 regelt de uitdrukking van een netwerk van genen, met inbegrip van andere genen van het autismerisico, en kan een belangrijke rol in foetale hersenenontwikkeling spelen.1,2,3 CHD8 wordt wijd in de volwassen hersenen uitgedrukt, maar zijn uitdrukking schijnt het hoogst tijdens de vroege prenatale periode van menselijke ontwikkeling te zijn.
relevantie voor autisme:
CHD8 is een van de honderden genen die bijdragen aan autisme. De significante genetische heterogeniteit van deze wanorde heeft, historisch, het moeilijk gemaakt om individuele genen in autismeetiologie te impliceren gebruikend traditionele benaderingen van genontdekking, maar volgende-generatie het rangschikken technologieën zijn begonnen om sommige van de genetische ingewikkeldheid van autisme te ontrafelen. Het gebruik van het geheel-exome rangschikken met grote autisme cohorten heeft voor de opsporing van zeer kleine, zeldzame veranderingen in ‘high-confidence’ risicogenen voor autisme toegestaan. CHD8 is als leidend kandidaatgen voor autismerisico in verscheidene landmark genetische onderzoekstudies naar voren gekomen. Exome sequencing van 209 kinderen met autisme uit de Simons Simplex collectie (SSC) door O ‘ Roak et al. onthulde recurrent loss-of-function mutaties (LOF) in slechts twee genen, waarvan er één CHD8.4 was In een gelijktijdige studie, Talkowski et al. sequenced evenwichtige chromosomale abnormaliteiten (BCAs) in een groep individuen met neurodevelopmental wanorde en vond één enkele verstoring aan CHD8 in een individu gediagnosticeerd met autisme.5 met behulp van een modified molecular inversion probe (MIP) strategie, O ‘ Roak et al. gerichte 44 kandidaatgenen in 2.446 individuen met autisme van SSC en vonden acht individuen met terugkomende truncating veranderingen in Chd8.6 globaal, werden 0.35% van deelnemers SSC gevonden om een verandering in CHD8 te hebben. Deze onderzoekstudies verstrekten wezenlijk bewijsmateriaal dat de veranderingen CHD8 bij het risico van autisme betrokken zijn.
vierentwintig genen voldoen momenteel aan de criteria van het SFARI-gen voor een gen met een hoog betrouwbaarheidsrisico voor autisme. Het onderzoek schat dat de waarschijnlijke gen-verstorende veranderingen (LGD), met inbegrip van CHD8, ongeveer 10 percenten van gevallen van simplex autisme vertegenwoordigen.
chd8 fenotype:
om de gecompliceerde relatie tussen het klinische fenotype van autisme en het genotype beter te begrijpen, zijn nieuwe benaderingen voor het bestuderen van autismegenetica voorgesteld. Een dergelijke methode is een “genotype-eerste” benadering, waarbij individuen worden geà dentificeerd op basis van specifieke genmutaties en recontacted voor uitgebreide fenotyping in kliniek. Het toepassen van deze methode op autisme in een poging om te bepalen of CHD8 een specifiek genetisch subtype van autisme vertegenwoordigt, Bernier en collega ‘ s hersequenced CHD8 in 3.730 kinderen met autisme of ontwikkelingsachterstand en geà dentificeerd 15 onafhankelijke truncating veranderingen. De meerderheid van deze mutaties (13/15) waren de novo en er werden geen disruptieve mutaties waargenomen in een grote controlegroep van onaangetaste broers en zussen. Acht proefpersonen werden vervolgens opnieuw gecontacteerd en namen deel aan een uitgebreid, gestructureerd karakteriseringsonderzoek.
gegevens uit deze groep werden gecombineerd met informatie uit klinische rapporten van zeven eerdere proefpersonen. Uit de studie van deze cohort kwam een duidelijk fenotypisch profiel naar voren. Dertien van de 15 individuen (87 procent) voldeden aan strikte diagnostische criteria voor autisme. Tachtig percent van individuen had macrocephaly, een tarief beduidend groter dan dat gevonden in deelnemers SSC zonder veranderingen in CHD8. Gegevens over de snelheid van de hoofdomtrek duiden op vroege orbitale hoofdgroei in de eerste twee maanden na de geboorte, met aanhoudende grote hoofdgroei op of boven het 97e percentiel gedurende de vroege kinderjaren. Opvallend vergelijkbare en verschillende gelaatstrekken werden ook waargenomen, waaronder een prominent voorhoofd, wijd geplaatste ogen, brede neus met volledige neus en puntige kin. De meerderheid (80 procent) van de proefpersonen meldde gastro-intestinale problemen, voornamelijk significante constipatie. Slaapproblemen, in het bijzonder problemen met in slaap vallen, werden ook vaak gemeld. Cognitieve stoornis was duidelijk, maar varieerde sterk, met sommige individuen vallen binnen het normale bereik. Negen patiënten hadden gelijktijdig een intellectuele handicap.
dierstudies ondersteunen ook een gemeenschappelijk fenotype voor disruptieve mutaties in CHD8. Zowel zebravis als muismodellen recapituleren aspecten van het menselijke fenotype. Muizen met mutaties in CHD8 vertonen macrocefalie en Craniofaciale afwijkingen, evenals leer-en geheugentekorten.7,8,9 sommige studies hebben gevonden dat deze gemuteerde muizen autisme-als gedragskenmerken demonstreren die bezorgdheid, repetitief gedrag, en milde verschillen in sociaal gedrag omvatten. Andere studies bij muizen hebben niet dezelfde sociale stoornissen geïdentificeerd, die verschillen in de studiemethodologie zouden kunnen weerspiegelen. Morfant zebravis ontwikkelen macrocefalie en hebben problemen met GI motiliteit, vergelijkbaar met de problemen met constipatie gevonden in mensen met verstoringen in CHD8.
toekomstige werkzaamheden die doorgaan met het definiëren van genetische subtypes van autisme door het koppelen van klinische fenotypen aan specifieke genetische etiologieën zullen helpen om het autismespectrum te verfijnen en zullen het mogelijk maken om gerichte behandelingen en therapieën te gebruiken.
