epigenetische risicofactoren voor autismesymptomen

Guinchat et al. (2012b) waarschuwde dat het niet duidelijk was of prenatale, perinatale en neonatale milieurisico ‘ s “Causaal waren of een secundaire rol spelen in het vormgeven van klinische expressie bij individuen met genetische kwetsbaarheid” (p. 288). Elk signaal dat de expressie of actie van een gen beà nvloedt is een interactie tussen het gen en de omgeving. Epigenetische processen zijn specifieke mechanismen die blootstelling aan het milieu reguleren en waardoor milieufactoren levenslange of zelfs cross-generation effecten op genexpressie kunnen uitoefenen. Bewijs voor dysregulatie van epigenetische processen in autisme is accumuleren (Fradin et al ., 2010; Grafodatskaya et al., 2010; Kopsida et al., 2011; Nguyen, Rauch, Pfeifer, & Hu, 2010).

epigenetica is de modificatie van chromatine, dat genomisch DNA is met geassocieerde eiwitten, voornamelijk histonen. Chromatin vormt DNA om in de kern van de cel te passen, en structureert DNA voor replicatie en voor controle van genuitdrukking. Milieu-effecten en binnen-cel effecten wijzigen chromatine, waardoor epigenetische wijzigingen, genaamd epigenetische merken. De wijziging vindt door drie kernprocessen plaats: de actie van histone proteã nen, methylation van DNA, en chromatin het remodelleren. Histonen verstrekken structurele spoelen die DNA rond winden, en histonen methylation beà nvloeden. Methylation is de toevoeging van een methylgroep (CH3) aan een cytosine molecuul in een gen, veroorzakend de afschaffing van dat gen, ook genoemd het tot zwijgen brengen. Chromatin het remodelleren beweegt nucleosomes op DNA, waardoor eiwittranscriptiefactoren worden toegestaan om eerder geblokkeerde gebieden van DNA te transcriberen.

het epigenoom van een individu kan een aanzienlijke fenotypische variatie veroorzaken. Epigenetische mechanismen omvatten: het stempelen, waarin het allel van één ouder genuitdrukking controleert; x-inactivatie van één van de twee exemplaren van het chromosoom van X; gen het tot zwijgen brengen, waarbij de histone wijziging een gen uitschakelt; en vele andere mechanismen ook. Turner (2011) samengevat dat “histone modificaties liggen in het hart van mechanismen waardoor een verscheidenheid van functioneel significante eiwitten en eiwitcomplexen zijn gericht op, of uitgesloten van, specifieke gebieden van het genoom. Deze omvatten transcriptiefactoren, chromatin wijzigende enzymen, de complexen die DNA methyleren of de chromatin remodelers die nucleosomen langs de bundel van DNA herpositioneren” (p. 2033). Daarnaast veronderstelden Jessen and Auger (2011) dat geslachtsverschillen in “epigenetische factoren niet alleen bijdragen aan seksuele differentiatie van de hersenen en sociaal gedrag, maar dat ze seksueel dimorfisch risico en veerkracht kunnen verlenen voor het ontwikkelen van neurologische en geestelijke gezondheidsstoornissen later in het leven” (p. 857).

Grafodatskaya et al. (2010) onderzocht epigenetische factoren in autisme, en organiseerde ze in vier groepen. De eerste groep omvatte epigenetische syndromen met een verhoogd risico op autisme. Deze omvatten drie syndromen die macrocefalie, PTEN, syndroom Sotos, en syndroom Beckwith-Wiedemann veroorzaken, evenals syndroom Rett, fragiel syndroom X, syndroom Angelman, Syndroom Prader-Willi, syndroom Turner, en LADINGSSYNDROOM veroorzaakt door een verandering in het gen chd7 die om een epigenetische rol in chromatin remodelleren wordt verondersteld te hebben.

de epigenetische syndromen gegroepeerd door Grafodatskaya et al. (2010) vertegenwoordigde verschillende soorten epigenetische processen. Het Rett-syndroom is bijvoorbeeld het gevolg van een mutatie in het MeCP2-gen. Het gen produceert Methyl-CpG bindende proteã ne 2, een proteã ne die epigenetische controle regelt, en voor neuronale rijping en synaptogenese wordt vereist. Het ontbreken van het MeCP2-eiwit leidt tot abnormaal gestructureerde neuronen en heeft, omdat het een overmatige afgifte van de neurotransmitter glutamaat veroorzaakt, een neurotoxisch effect op microglia, de beschermende cellen van het immuunsysteem in de hersenen (De Leon-Guerrero et al., 2011). Het fragiele syndroom van X impliceert een verschillend epigenetisch proces: een wijziging in het gen FMR1 verleent verhoogde gevoeligheid aan methylation en het consequente tot zwijgen brengen van het gen FMR1. Het syndroom van Angelman en het syndroom van Prader-Willi impliceren nog een ander epigenetisch proces: het inprenten.

we erven onze 20.000-22.000 genen in paren. Elk paar bevat de variant van het gen van onze moeder, het moederalel, en de variant van onze vader, het vaderalel. Voor sommige genen wordt alleen het maternale allel of het vaderlijke allel uitgedrukt en wordt het andere allel tot zwijgen gebracht door het inprenten. Op dit moment zijn bijna 100 menselijke genen geïdentificeerd die een ingeprente expressie vertonen (Barlow, 2011). De meeste ingeprente genen komen in clusters in een chromosomaal domein voor dat door een inprentend centrum wordt geregeld dat activering van moeder versus vaderlijke chromosoomgebieden controleert. Het belangrijkste is dat veel eiwitten geproduceerd door ingeprente genen de ontwikkeling van de hersenen reguleren.

Angelman syndroom is verantwoordelijk voor enkele gevallen van autisme. Het resultaat van het verlies van functie van het maternaal ingeprente UBE3A-gen, een gen waarin het paternale allel normaal tot zwijgen wordt gebracht. Dit verlies kan optreden als gevolg van puntmutaties in het gen, of van de deletie van het maternaal geërfde chromosoom 15q11–q13 gebied, of van mutaties binnen een gespecialiseerd inprintcentrum in de gencluster binnen het 15q11–q13 gebied. Het syndroom van Prader-Willi, een ander epigenetisch syndroom dat autismesymptomen kan veroorzaken, resulteert uit het verlies van uitdrukking van één of meer paternally uitgedrukte genen bij hetzelfde chromosomale gebied, 15q11–q13.

de tweede groep Grafodatskaya et al. (2010) gedefinieerd was syndromic autisme gekoppeld aan genen of genomic gebieden gereguleerd door epigenetische merken. Deze groep omvatte genen in de chromosomale duplicatie van gebied 15q11–13, Zoals UBE3A, SNRPN, en NDN. In tegenstelling tot de schrapping van gebied 15q11–13 en het verlies van de functie van het UBE3A gen in het syndroom van Angelman, veroorzaakt de verdubbeling van gebied 15q11–13 Geen syndroom van Angelman of Prader-Willi. Nochtans, is 85% van individuen met deze chromosomale verdubbeling gediagnosticeerd met autisme. Grafodatskaya et al. (2010) onderzocht de uitgebreide variabiliteit in het fenotype van 15q11–13 duplicaties. Naast de symptomen van autisme, omvatte de variabiliteit in dit fenotype een waaier van cognitieve stoornissen, bezorgdheid, driftbuien, hyperactiviteit, motorvertragingen, beslagleggingen, en dysmorfe gelaatstrekken, evenals sociale en taaltekorten.

Grafodatskaya et al. (2010) definieerde de derde groep als idiopathisch autisme gekoppeld aan epigenetisch gereguleerde genen of genomische regio ‘ s of genen die epigenetische Regulatie dienden. Deze groep omvatte de genen van het folaatmetabolisme, MTHFR, DHFR, TCN2, COMT, en RFC, en de epigenetisch geregelde genen RELN, BDNF, en OXTR. Deze derde groep omvatte ook een ingeprent gen dlx6. 1 op de lange arm van chromosoom 7 en een uniparental maternale disomie op chromosoom 1. Uniparental disomie treedt op wanneer beide kopieën van een chromosomaal paar zijn van één ouder, en kan leiden tot wanordelijke ontwikkeling door het verstoren van het afdrukken, of door het toestaan van recessieve genmutaties worden uitgedrukt.

twee voorbeelden van deze derde groep zijn de OXTR-en RELN-genen. Verhoogde methylering van de promotor van het oxytocine receptorgen werd gekoppeld aan autisme. Het RELN-gen heeft een geassocieerd gebied, en het gen samen met het geassocieerde gebied wordt de lange allelvariant van het reln-gen genoemd. Het lange allel kan epigenetically genuitdrukking onderdrukken en is gevonden in samenwerking met autisme. Het RELN-eiwit is essentieel voor neuronmigratie en synapsvorming in veel van de hersenen.

de vierde groep Grafodatskaya et al. (2010) gedefinieerd als epigenetische risicofactoren voor autisme omvatte behandelingen die epigenetische tekens veranderden. Deze omvatten het ova-inductieproces dat betrokken is bij geassisteerde voortplanting, en valproaat, een geneesmiddel dat wordt toegediend voor de behandeling van epileptische aanvallen, migraine en manische of gemengde episodes geassocieerd met bipolaire stoornis. Het proces van het induceren van ovulatie in geassisteerde reproductie is in verband gebracht met een verhoogd risico op twee stemmingsstoornissen—Beckwith-Wiedemann syndroom en Angelman syndroom—evenals een verhoging van het risico op autisme symptomen. Het is aangetoond dat valproaat het folaatmetabolisme verandert en de histonfuncties verstoort. Epigenetische veranderingen veroorzaakt door valproaat genomen door een moeder tijdens de zwangerschap veroorzaken ongunstige resultaten zoals spina bifida, hartafwijkingen, craniofaciale afwijkingen, skeletachtige en ledemaatdefecten, dysmorfe kenmerken, verminderde intra-uteriene groei, intellectuele handicap, en autisme symptomen.

naast de epigenetische factoren beoordeeld door Grafodatskaya et al. (2010), zijn er andere bevindingen voor en theorieën van epigenetische factoren in autisme. Bewijs voor mogelijke epigenetische factoren werd gerapporteerd door Fradin et al. (2010). De onderzoekers voerden een genoom-brede linkage scan op zoek naar ouder-van-oorsprong effecten met behulp van 16.311 SNPs in twee familie monsters: de Autisme genetische bron uitwisseling en de National Institute of Mental Health autism repository. De onderzoekers vonden significante ouder van oorsprong koppeling voor chromosomen 4, 15, en 20. Fradin et al. (2010) merkte op dat het sterkste kandidaatgen op chromosoom 4 klok was, een gen dat een eiwit codeert dat circadiaans ritme reguleert. De sterkste kandidaatgenen voor chromosoom 15 waren RASGRF1, een gen gekoppeld aan het geheugen, en NRG4, neureguline 4, en CHRNA3/B4, cholinerge receptor, evenals MTHFS, een gen betrokken bij de regulatie van DNA methylering, en dus belangrijk voor epigenetische mechanismen. Het sterkste kandidaatgen voor chromosoom 20 was SNPH, syntaphiliyn gen dat een eiwit produceert dat bijdraagt aan de ontwikkeling van synaptische verwerking van neurotransmitters. Fradin et al. (2010) ook gevonden bewijs suggereren extra ouder-specifieke linkage regio ‘ s op chromosomen 1, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 17, en 21. Fradin et al. (2010) concludeerde dat wegens “de potentiële rol voor het inprenten en andere epigenetische mechanismen in neuropsychiatrische wanorde zoals autisme de geà dentificeerde gebieden goede kandidaten voor beoordeling van functionele varianten en hun verhouding tot epigenetische tekens zoals methylatiestatus op vaderlijke en maternale DNA zijn” (p. 6).

aanvullend bewijs voor epigenetische factoren kwam uit het onderzoek van Nguyen et al. (2010), die voorstelde dat epigenetische regulerende mechanismen belangrijk waren in de pathofysiologie van autisme. Nguyen et al. (2010) Uitgevoerd neuropathologische analyses van de postmortem Weefsel arrays van het Autisme Weefsel programma in San Diego, Californië. De onderzoekers vonden verminderde uitdrukking van twee proteã nen, RORA en BCL-2, in cerebellum en frontaal cortexweefsel, en merkten op dat de uitdrukking van beide proteã nen door afwijkende methylation zou kunnen zijn downregulated. BCL-2 is belangrijk voor celoverleving, en voorafgaande studies hadden een 30% vermindering van Bcl-2 proteã ne in de pariëtale kwabben en superieure frontale cortex van mannetjes met autisme gemeld. Het Rora eiwit heeft vele functies, waaronder regulatie van de overleving en differentiatie van Purkinje cellen, en de regulatie van de ontwikkeling van het cerebellum.

verschillende theorieën van een epigenetische oorzaak voor autisme zijn voorgesteld. Nguyen et al. (2010) concludeerde dat epigenetische mechanismen in autisme moeten worden onderzocht omdat epigenetische “modificaties kunnen worden beïnvloed door blootstelling aan biologische modulatoren en omgevingsfactoren … tussen genotype en intrinsieke of extrinsieke factoren die bijdragen aan ASDs” (p. 3049). Rogaev (2012) veronderstelde dat genetisch–epigenomic interacties (GEI) waarschijnlijk oorzaken voor schizofrenie en autisme waren. Rogaev (2012) betoogde dat veranderingen in geprogrammeerde epigenomic transformaties tijdens ontwikkeling, of milieu veroorzaakte veranderingen in epigenomic processen genomic gebieden zouden veranderen die de doelstellingen van de epigenomic processen waren, resulterend in veranderde genetische transcriptie. Kopsida et al. (2011) waargenomen dat “milieu veroorzaakte veranderingen in epigenomic processen” zou kunnen worden veroorzaakt door een maternaal dieet ontbreekt foliumzuur, vitamine B12, en choline. Het gebrek aan deze dieetelementen kan de epigenetische processen van methylation van DNA en histone wijziging verstoren, waardoor genfunctie wordt aangetast, leidend tot veranderde foetale hersenengroei en-ontwikkeling. Zoals hierboven beschreven in de bespreking van prenatale factoren, Schmidt et al. (2011) rapporteerde dat moeders van kinderen met autisme minder waarschijnlijk prenatale vitamines vóór en tijdens de zwangerschap hadden genomen dan moeders van typisch ontwikkelende kinderen waren. Schmidt et al. (2011) vond significante interactie voor twee genvarianten en autismerisico in de afwezigheid van prenatale vitaminen.

Kopsida et al. (2011) stelde een negatieve cascade van gebeurtenissen voor waarbij het dieet van een moeder, infecties, middelenmisbruik, stress en trauma kunnen resulteren in ontregelde placentale expressie van een verscheidenheid aan ingeprente genen. De ontregelde ingeprent genen van de placenta, op zijn beurt, zou verstoren de normale stroom van zuurstof, voedingsstoffen, en hormonen aan de foetus, die dan zou leiden tot ontregelde foetale expressie van ingeprent genen, en zou dus verstoren de insuline-achtige groeifactoren. De verstoorde groeifactoren zouden in foetale groeibeperking resulteren, die, beurtelings, in autisme zou resulteren.in a different theory of epigenetic causality for autism, theoretiseerden Ploeger, Raijmakers, van der Maas, and Galis (2010) dat autisme het resultaat was van een enkele mutatie of omgevingsstoornis “tijdens vroege organogenese, het embryonale stadium van dag 20 tot dag 40 na bevruchting” (p. 605). Zij betoogden dat, tijdens deze embryonale periode, de interactiviteit tussen lichaamsdelen het embryo zeer kwetsbaar maakt voor ontwikkelingsstoornissen. Ploeger et al. (2011) betoogde dat het bewijsmateriaal dat autisme aan gevarieerde hersenentekorten, belangrijke structurele anomalieën, kleine fysieke anomalieën, en vele medische voorwaarden alle ondersteunde de plausibiliteit van de embryonale 20-dagen venster voor een belediging die in autismesymptomen zou resulteren.

Ploeger et al. (2011) theoretiseerde dat verstoring van het epigenetische proces van het afdrukken waarschijnlijk de oorzaak was van de belediging tijdens de 20-dagen periode van kwetsbaarheid. Zij redeneerden dat de ingeprente genen belangrijk in neurodevelopment zijn, tijdens vroege embryogenese worden uitgedrukt, met autisme en schizofrenie worden geassocieerd, hoogst pleiotropic zijn, van geslachtsverhoudingen in autisme kunnen verklaren, en zo de kernbron van verstoring in deze embryonale periode kunnen zijn.

samenvatting: er zijn meer gegevens nodig om de epigenetische risicofactoren te begrijpen

sommige genvarianten die een risico op autismesymptomen opleveren, zijn geïdentificeerd als epigenetische functies. Deze omvatten PTEN, FMR1, MECP2, OXTR, RELN, UBE3A, CHD7, en een aantal andere genen. In hoofdstuk 4, werden een aantal genen geschetst die niet om epigenetische functie zijn gevonden te hebben maar als Causaal voor autismesymptomen zijn geà dentificeerd. Deze omvatten CNTNAP2, TSC1, TSC2, DHCR7, CACNA1C, NF1, DMD, Arx, CDKl5, FOXP1, GRIK2, FOXP2, SHANK2, A2BP1, SLC6A4, SHANK3, PTCHD1, SLC25A12, met, AVPR1A en ITGB3. Het aanzienlijke bewijsmateriaal voor genen Causaal voor autismesymptomen die geen epigenetische functie hebben stelt voor dat de epigenetische het stempelen theorieën van autisme door Kopsida et al worden voorgesteld. (2011), Ploeger et al. (2011), en anderen zullen niet voor de meerderheid van gevallen van autisme kunnen verklaren.

de significantie van epigenetische risicofactoren bij autisme kan het duidelijkst zijn voor de folaatmetabolismegenen, MTHFR, DHFR, TCN2, COMT, RFC en CBS. Folaat, een B-vitamine, is cruciaal voor de ontwikkeling van de foetus en moet door de moeder worden verstrekt. Schmidt et al. (2011) rapporteerde een verband tussen het risico op autisme, het falen van de moeder om vitamines vóór en tijdens de zwangerschap te nemen, en drie varianten van folaatmetabolismegenen. Onder de moeders die geen vitaminen hadden genomen, was er een toename 4.5 risicotarief van autisme in de kinderen van moeders met een variant MTHFR, een verhoogd 2.6 risicotarief van autisme in de kinderen van moeders met een variant CBS, en een verhoogd 7.2 risicotarief voor autisme in kinderen met een variant COMT. Dit bewijs toonde significante causale verbanden aan tussen de omgeving—de aanwezigheid of afwezigheid van folaat—en varianten van genen MTHFR, COMT en CBS met epigenetische functies. Dit bewijsmateriaal stelde ook voor dat er andere dergelijke epigenetische interactie van het risicogen-milieu zouden kunnen zijn die voor autismesymptomen kunnen zijn.

de complexiteit van de epigenetische functies van het MeCP2 geneiwit toont de behoefte aan meer kennis van epigenetische geneffecten in de hersenen. Guy, Cheval, Selfridge, and Bird (2011) merkte op dat het effect van MeCP2-deficiëntie op de hersenen “in veel opzichten slecht wordt begrepen en het onderwerp is van intensief onderzoek” (p. 633). Guy et al. (2011) rapporteerde dat de bevindingen suggereren dat MeCP2 globale gevolgen op al chromatin heeft, en Zij identificeerden vele eiwitpartners voor MeCP2: HP1, mSin3a, cSki, YY1, Atrx, YB1, NcoR, Dnmt1, CoREST, CREB, Brahma, H3K9, en MTase. De onderzoekers verklaarden dat MeCP2 zijn eiwitpartners in vele cruciale epigenetische acties met inbegrip van het veranderen van histonfunctie, en het tot zwijgen brengen van genen engageert. Zij boden ook bewijsmateriaal aan die suggereren dat, ondanks de afwezigheid van MeCP2 proteã ne, de hersenen zich normaal ontwikkelen. Nadelige effecten van de afwezigheid van MeCP2 eiwit optreden later, wanneer de afwezigheid verstoort synaptogenese en neuron functies (Guy et al., 2011).aangezien de complexiteit van MeCP2 disruptie nog maar net begint te worden begrepen, is het duidelijk dat er op dit moment onvoldoende bewijs is voor de effecten van de disruptie van epigenetische processen in de ontwikkeling van de foetale hersenen om een zinvol verhaal te ontwikkelen over de epigenetische causaliteit voor autisme.