klinische Vraag

bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire voorvallen biedt de combinatie van aspirine en clopidogrel een betere bescherming tegen cardiovasculaire voorvallen dan aspirine alleen?

Bottom Line

bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire voorvallen verminderde de combinatie aspirine plus clopidogrel de incidentie van MI, CVA of overlijden als gevolg van cardiovasculaire oorzaken niet significant. Er was een toename van bloedingen bij combinatietherapie.

belangrijke punten

aspirine voorkomt sommige, maar zeker niet alle cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met een hoog risico. CAPRIE en andere onderzoeken toonden aan dat de P2Y12-receptorremmer clopidogrel de incidentie van cardiovasculaire voorvallen verder verlaagde. Combinatietherapie met aspirine plus clopidogrel is succesvol toegepast bij ACS in CURE, CREDO, CLARITY-TIMI en COMMIT. Het was niet bekend of de voordelen van een dubbele plaatjesaggregatieremmende behandeling zich zouden uitstrekken tot de niet-ACS-setting.

in de clopidogrel for High Atherotrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA) studie werden 15.603 patiënten geïncludeerd met een stabiele CAD of met een hoog risico op cardiovasculaire voorvallen. De patiënten werden gerandomiseerd naar een combinatie van aspirine plus clopidogrel of aspirine monotherapie en werden prospectief gevolgd op cardiovasculaire voorvallen waaronder MI, beroerte of overlijden als gevolg van cardiovasculaire oorzaak. Met een mediane follow-up van 2,3 jaar werden de percentages samengestelde resultaten van MI, beroerte of CV-gerelateerd overlijden in dezelfde mate waargenomen tussen de groepen (6,8% vs.7,3%). Er was een toename van bloedingen in de combinatietherapie groep.

Post-hoc subgroepanalyses toonden aan dat bij symptomatische patiënten CV-voorvallen minder frequent waren bij combinatietherapie. Ook werd combinatietherapie geassocieerd met minder niet-fatale beroertes in vergelijking met aspirine monotherapie (2,4% vs.1,9%). Er was geen verschil in resultaten tussen patiënten die eerder een plaatjesaggregatieremmers hadden gekregen en patiënten die dat niet hadden gedaan.

in de praktijk moet een lage dagelijkse dosis aspirine worden overwogen voor alle volwassenen ouder dan 50 jaar met risicofactoren voor cardiovasculaire voorvallen. Patiënten die een CV-bijwerking ondervonden op aspirine monotherapie, of patiënten met een allergie voor aspirine, kunnen baat hebben bij clopidogrel monotherapie. CHARISMA en andere studies hebben echter geholpen bij het vaststellen van een dubbele remming van de bloedplaatjesaggregatieremmers bij enkele patiënten, behalve bij patiënten na een cardiale bypass-operatie of coronaire plaatsing van een stent. Een substudie van de CHARISMA-patiënten ondersteunde de hypothese dat dubbele plaatjesaggregatieremmers na TIA/beroerte superieur kunnen zijn aan monotherapie.

Richtlijnen

ACCF/AHA CV primaire preventie (2009, aangepast)

• Aspirine 75-162 mg/dag aanbevolen voor alle patiënten met coronaire hartziekte, tenzij gecontra-indiceerd (Klas 1, niveau A)
• Clopidogrel 75mg eenmaal per dag wordt aanbevolen voor patiënten als ze zijn intolerant of allergisch voor aspirine (Klasse I, Niveau B)

AHA hart-en vaatziekten en beroerte primaire preventie (2014, aangepast)

• Voor patiënten met noncardioembolic ischemische beroerte of TIA, gebruik van trombocytenaggregatieremmers plaats van orale anticoagulantia (Klasse I, Niveau A).
• aspirine (50-325 mg / dag) monotherapie (Klasse I; bewijsniveau A) of de combinatie van aspirine 25 mg en dipyridamol met verlengde afgifte 200 mg tweemaal daags (Klasse I; Niveau B) is geïndiceerd als initiële therapie na TIA of ischemische beroerte voor secundaire preventie.
• clopidogrel (75 mg) monotherapie is een redelijke optie voor secundaire preventie van CVA in plaats van aspirine of combinatie aspirine/dipyridamol (klasse IIa; Niveau B). Deze aanbeveling geldt ook voor patiënten die allergisch zijn voor aspirine.
• de combinatie van aspirine en clopidogrel kan worden overwogen voor de start binnen 24 uur na een lichte ischemische beroerte of TIA en voor de voortzetting gedurende 90 dagen (klasse IIb; Niveau B). (Nieuwe aanbeveling in 2014 Update in reactie op de KANS trial resultaten)
• De combinatie van aspirine en clopidogrel, wanneer gestart dagen tot jaren na een kleine beroerte of TIA en vervolg 2 tot 3 jaar, verhoogt het risico van bloedingen in vergelijking met beide middelen alleen en wordt niet aanbevolen voor routine lange termijn, secundaire preventie na een ischemische beroerte of TIA (Klasse III, Niveau A).

USPSTF aspirine voor CVD-preventie (2009, aangepast)

• beveelt het gebruik van aspirine bij mannen van 45-79 jaar sterk aan als de risicoreductie van een myocardinfarct opweegt tegen het risico op een gastro-intestinale bloeding. (Graad A)
• beveelt ten zeerste het gebruik van aspirine aan bij vrouwen van 55-79 jaar als de risicoreductie van myocardinfarct MI opweegt tegen het risico op gastro-intestinale gastro-intestinale bloedingen. (Graad A)

ACCP CVD primaire en secundaire preventie (2012, aangepast)

• voor primaire preventie van coronaire hartziekte wordt een lage dosis aspirine (75-100 mg/dag aanbevolen bij patiënten ≥50 zonder symptomatische cardiovasculaire ziekte. (Grade 2B)

Design

• Prospectieve, multicenter, gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebo gecontroleerde studie
• N=15,603 patiënten met klinisch manifeste hart-en vaatziekten of meerdere risicofactoren
  • Clopidogrel plus aspirine (n=7,802)
  • Placebo plus aspirine (n=7,801)
• Medium follow-up: 28 maanden
• Analyse: Intentie-to-treat

Inwoners

Inclusie Criteria

• Leeftijd ≥ 45 jaar, plus één van de volgende voorwaarden:
  • Meerdere atherothrombotic risicofactoren
  • Gedocumenteerde coronaire hartziekten
  • Gedocumenteerd cerebrovasculaire ziekte
  • Gedocumenteerd symptomatisch perifeer arterieel vaatlijden

uitsluitingscriteria

• mondelinge antitrombotische medicijnen of nsaid ‘ s op een lange termijn basis
• Had gevestigd indicaties voor clopidogrel therapie (zoals de recente ACS)
• geplande ondergaan revascularisatie, ze kon niet schrijven tot na de procedure.

uitgangswaarden

vergelijkingen zijn aspirine/clopidogrel vs. aspirine alleen.

• gemiddelde leeftijd: 64 vs. 64 jaar
• Vrouw: 29.7% vs. 29.8%
• Opname subgroep
  • Gedocumenteerd en vaatziekten: 77.7% vs. 78.1%
  • Meerdere risicofactoren: 21.3% vs. 20.8%
  • Geen van beide groepen: 1.0% vs. 1.1%
• Baseline drug gebruiken:
  • Diureticum: 48.2% vs. 47.1%
  • Nitraat: 23.2% vs. 24,1% in
  • Beta-blokker: 55% vs. 55.7%
  • ACE-remmer: 64% vs. 64.6%
  • ARB: 25.5% vs. 25.9%
  • Statine: 76.8% vs. 76.9%
  • Antidiabetica medicatie: 41.8% vs. 41.5%

interventies

• alle patiënten kregen aspirine 75-162 mg per dag
• gerandomiseerd naar clopidogrel 75 mg per dag of placebo
• alle patiënten kregen ook de standaardtherapie die van toepassing was (bijv. statines en bètablokkers)
• Follow-up na 1, 3 en 6 maanden, en vervolgens elke 6 maanden tot het einde van het onderzoek.

uitkomsten

vergelijkingen zijn intensieve therapie Versus standaardtherapie.

Primary Outcomes

Primary efficacy end point (first occurrence of myocardial infarction, stroke or death from cardiovascular causes) 6.8% vs. 7.3% (RR 0.93; 95% CI 0.83-1.05; P=0.22) Myocardial Infarction 1.9% vs. 2.0% (RR 0.94; 95% CI 0.75-1.18; P=0.059) Stroke 1.9% vs. 2.4% (RR 0.79; 95% CI 0.64-0.98; P=0.03) NNT= 200 Death from cardiovascular causes 3.1% vs. 2.9% (RR 1.04; 95% CI (0.87-1.25; P=0.68) Severe bleeding (GUSTO definition) 1.7% vs. 1.3% (RR 1.25; 95% CI 0.97 -1.61; P=0.09) Moderate bleeding 2.1% vs. 1.3% (RR 1.62; 95% CI 1.27-2.08; P<0.001) NNH= 125

Secundaire Uitkomsten

Secundaire werkzaamheid eindpunt (eerste optreden van myocardinfarct, beroerte, overlijden door cardiovasculaire oorzaken, of ziekenhuisopname voor een instabiele angina pectoris, tia (transient ischaemic attack ‘ of een revascularisatie procedure) 16.7% vs. 17.9% (RR 0.92; 95% CI, 0.86-0.995; P=0.04)

Subgroep-Analyse

Klinisch duidelijk atherothrombosis 6.9% vs. 7.9% (RR 0.88; 95%, 0.77-0.998; P=0.046)

Kritiek

De subgroep analyse ter ondersteuning van een voordeel van dubbele anti-plaatjes therapie bij symptomatische patiënten was niet vooraf gepland. Deze resultaten moeten worden genomen als hypothese-genererende gezien hun impliciete vooroordelen.

financiering

• Sanofi-Aventis en Bristol-Myers Squibb

verdere lezing

1. Pfeffer m, et al. “The charisma of subgroups and the subgroups of CHARISMA.”NEJM 2006; 355: 1744-1746. 2.1 correspondentie: Clopidogrel voor de preventie van atherotrombotische voorvallen. N Engl J Med 2006; 355: 418-421.
2. Hankey G, et al. “Effect van clopidogrel plus ASA vs. ASA vroeg na TIA en ischemisch cerebrovasculair accident: een substudie van de CHARISMA-studie.”Int J Stroke 2011; 6 (1): 3-9.
3. Redberg RF, et al. “ACCF / AHA 2009 prestatiemaatregelen voor primaire preventie van hart-en vaatziekten bij volwassenen.”Journal of the American College of Cardiology. 2009;54(14):1364-1405.
4. Kernan WN et al. Richtlijnen voor de preventie van beroerte bij patiënten met beroerte en transient ischemic attack: een richtlijn voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg van de American Heart Association/American Stroke Association. Beroerte 2014. 45:2160-236.
5. uitwisselingscentrum voor nationale richtsnoeren. “Richtlijn samenvatting: aspirine voor de preventie van hart-en vaatziekten: U. S. Aanbeveling van de Task Force preventieve diensten.”Guideline.gov. Gepubliceerd 2009-06-30. Geraadpleegd op 2014-09-09.
6. Vandvik PO, et al. “Primary and secondary prevention of cardiovascular disease: Antitrombotic Therapy and Prevention of trombose, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.” Borst. 2012; 141 (2 sup):e637S-e668S.