de volgende ernstige bijwerkingen zijn gemeld tijdens postmarketingervaring en worden meer in detail besproken in andere rubrieken van de etikettering:

• Neuropsychiatrische bijwerkingen, waaronder Suïcidaliteit
• Aanvallen
• Interactie met alcohol
• ongeval
• Cardiovasculaire events
• Somnambulism
• angio-oedeem en overgevoeligheid (allergische reacties)
• Ernstige reacties van de huid

In de placebo-gecontroleerde premarketing studies, de meest voorkomende bijwerkingen geassocieerd met Chantix (>5% en tweemaal het tarief bij met placebo behandelde patiënten) zijn misselijkheid, abnormale (levendig, ongewone of vreemde) dromen, constipatie, winderigheid, en braken.

het percentage patiënten dat de behandeling onderbrak als gevolg van bijwerkingen bij patiënten die tweemaal daags 1 mg kregen, was 12% voor Chantix, vergeleken met 10% voor placebo in studies met een behandeling van drie maanden. In deze groep waren de percentages die hoger waren dan placebo voor de meest voorkomende bijwerkingen bij met Chantix behandelde patiënten als volgt: misselijkheid (3% vs.0,5% voor placebo), slapeloosheid (1,2% vs. 1,1% voor placebo) en abnormale dromen (0,3% vs. 0,2% voor placebo).

stoppen met roken, met of zonder behandeling, wordt geassocieerd met ontwenningsverschijnselen van nicotine en is ook geassocieerd met de verergering van een onderliggende psychiatrische aandoening.

ervaring in klinische studies

omdat klinische studies onder zeer uiteenlopende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de percentages bijwerkingen die in de klinische studies van een geneesmiddel zijn waargenomen, niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische studies van een ander geneesmiddel en weerspiegelen zij mogelijk niet de percentages die in de klinische praktijk zijn waargenomen.

tijdens de premarketingontwikkeling van Chantix werden meer dan 4500 proefpersonen blootgesteld aan Chantix, waarbij er meer dan 450 gedurende ten minste 24 weken en ongeveer 100 gedurende een jaar werden behandeld. De meeste deelnemers aan het onderzoek werden gedurende 12 weken of minder behandeld.

de meest voorkomende bijwerking die geassocieerd wordt met de behandeling met Chantix is misselijkheid, die optreedt bij 30% van de patiënten die behandeld werden met de aanbevolen dosis, vergeleken met 10% bij patiënten die een vergelijkbaar placebo-regime kregen.

Tabel 3 toont de bijwerkingen voor Chantix en placebo in de 12 weken durende premarketingstudies met vaste dosis met titratie in de eerste week . Bijwerkingen werden gecategoriseerd met behulp van het Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, versie 7.1).

MedDRA High Level Group Terms (HLGT) gemeld bij ≥ 5% van de patiënten in de groep met Chantix 1 mg tweemaal daags, en vaker dan in de placebogroep, zijn weergegeven, samen met ondergeschikte voorkeurstermen (PT) gemeld bij ≥ 1% van de patiënten met Chantix (en ten minste 0,5% vaker dan placebo). Nauw verwante voorkeurstermen zoals’ slapeloosheid’,’ aanvankelijke slapeloosheid’,’ middelste slapeloosheid’,’ vroege ochtend ontwaken ‘ werden gegroepeerd, maar individuele patiënten die twee of meer gegroepeerde gebeurtenissen melden, worden slechts één keer geteld.

Tabel 3: vaak tijdens de behandeling optredende bijwerkingen ( % ) in de placebogecontroleerde onderzoeken met vaste dosis (HLGTs ≥ 5% van de patiënten in de Chantix-groep met 1 mg tweemaal daags en vaker dan Placebo en PT ≥ 1% in de Chantix – groep met 1 mg tweemaal daags en ten minste 0 met 1 mg tweemaal daags.5% more than Placebo)

SYSTEM ORGAN CLASS High Level Group Term Preferred Term	Chantix 0.5 mg BID N=129	Chantix 1 mg BID N=821	Placebo N=805
GASTROINTESTINAL (GI)
GI Signs and Symptoms
Nausea	16	30	10
Abdominal Pain *	5	7	5
Flatulence	9	6	3
Dyspepsia	5	5	3
Vomiting	1	5	2
GI Motility/Defecation Conditions
Constipation	5	8	3
Gastroesophageal reflux disease	1	1	0
Salivary Gland Conditions
Dry mouth	4	6	4
PSYCHIATRIC DISORDERS
Sleep Disorder/Disturbances
Insomnia†	19	18	13
Abnormal dreams	9	13	5
Sleep disorder	2	5	3
Nightmare	2	1	0
NERVOUS SYSTEM
Headaches
Headache	19	15	13
Neurological Disorders NEC
Dysgeusia	8	5	4
Somnolence	3	3	2
Lethargy	2	1	0
GENERAL DISORDERS
General Disorders NEC
Fatigue/Malaise/Asthenia	4	7	6
RESPIR/THORACIC/MEDIAST
Respiratory Disorders NEC
Rhinorrhea	0	1	0
Dyspnea	2	1	1
Upper Respiratory Tract Disorder	7	5	4
SKIN/SUBCUTANEOUS TISSUE
Epidermal and Dermal Conditions
Rash	1	3	2
Pruritis	0	1	1
METABOLISM & NUTRITION
Appetite/General mNutrition Disorders
Increased appetite	4	3	2
Decreased appetite/Anorexia	1	2	1
*Includes PTs Abdominal (pain, pain upper, pain lower, discomfort, tenderness, distension) and Stomach discomfort †Includes PTs Insomnia/Initial insomnia/Middle insomnia/Early morning awakening

Het algemene patroon en de frequentie van de bijwerkingen tijdens de langere termijn premarketing studies was vergelijkbaar met die beschreven in Tabel 3, hoewel een paar van de meest voorkomende gebeurtenissen werden gemeld door een groter deel van de patiënten met een lange-termijn gebruik (bijv., misselijkheid werd gemeld in 40% van de patiënten behandeld met Chantix 1 mg tweemaal per dag in een jaar studie, in vergelijking met 8% van de met placebo behandelde patiënten).

Hieronder volgt een lijst van bijwerkingen die tijdens de behandeling zijn opgetreden en die zijn gemeld door patiënten die werden behandeld met Chantix tijdens alle klinische studies met premarketing en die zijn bijgewerkt op basis van gepoolde gegevens van 18 placebogecontroleerde pre-en postmarketingstudies, waaronder ongeveer 5.000 patiënten die werden behandeld met varenicline. Bijwerkingen werden gecategoriseerd met MedDRA, versie 16.0. De lijst omvat niet de gebeurtenissen die al in de vorige tabellen of elders in de etikettering, die Gebeurtenissen waarvoor een drug oorzaak was ver weg, die gebeurtenissen die zo algemeen waren dat niet informatief, en die gebeurtenissen gemeld slechts één keer die niet een substantiële kans op acuut levensbedreigend.

bloed-en lymfestelselaandoeningen. Zelden: bloedarmoede, lymfadenopathie. Zelden: leukocytose, splenomegalie, trombocytopenie.

hartaandoeningen. Zelden: angina pectoris, myocardinfarct, palpitaties, tachycardie. Zeldzaam: acuut coronair syndroom, aritmie, atriumfibrilleren, bradycardie, cardiale flutter, cor pulmonale, coronaire hartziekte, ventriculaire extrasystolen.

evenwichtsorgaan-en ooraandoeningen. Zelden: tinnitus, vertigo. Zelden: doofheid, de ziekte van Menière.

endocriene aandoeningen. Zelden: schildklieraandoeningen.

oogaandoeningen. Zelden: conjunctivitis, oogirritatie, oogpijn, wazig zien, visusstoornis.

zelden: blindheid van voorbijgaande aard, subcapsulair cataract, droge ogen, nachtblindheid, oculaire vasculaire aandoening, fotofobie, glasvocht.

Gastrointestinal Disorders. Frequent: diarrhea, toothache. Infrequent: dysphagia, eructation, gastritis, gastrointestinal hemorrhage, mouth ulceration. Rare: enterocolitis, esophagitis, gastric ulcer, intestinal obstruction, pancreatitis acute.

General Disorders and Administration Site Conditions. Frequent: chest pain. Infrequent: chest discomfort, chills, edema, influenza-like illness, pyrexia.

Hepatobiliary Disorders. Rare: gall bladder disorder.

Investigations. Frequent: liver function test abnormal, weight increased. Infrequent: electrocardiogram abnormal. Zelden: verhoogde spierenzymen, abnormale urineanalyse.

voedings-en stofwisselingsstoornissen. Zelden: diabetes mellitus, hypoglykemie. Zelden: hyperlipidemie, hypokaliëmie.

Skeletspierstelsel-en bindweefselaandoeningen. Vaak: artralgie, rugpijn, myalgie. Zelden: artritis, spierkramp, musculoskeletale pijn. Zelden: myositis, osteoporose.

Zenuwstelselaandoeningen. Vaak: aandachtsstoornis, duizeligheid. Zelden: amnesie, convulsie, migraine, parosmie, syncope, tremor. Zeldzaam: evenwichtsstoornis, cerebrovasculair accident, dysartrie, mentale stoornis, multiple sclerose, VII-de zenuwverlamming, nystagmus, psychomotorische hyperactiviteit, psychomotorische vaardigheden verminderd, restless legs Syndroom, sensorische stoornis, tia (transient ischemic attack), gezichtsvelddefect.

Psychische stoornissen. Zelden: dissociatie, verminderd libido, stemmingswisselingen, abnormaal denken. Zelden: bradyphrenie, desoriëntatie, euforische stemming.

nier-en urinewegaandoeningen. Zelden: nycturie, pollakisurie, urineafwijking. Zeldzaam: nefrolithiase, polyurie, acuut nierfalen, urethraal syndroom, urineretentie.

voortplantingsstelsel-en borstaandoeningen. Vaak: menstruatiestoornis. Zelden: erectiestoornissen. Zelden: seksuele disfunctie.

Ademhalingsstelsel -, borstkas-en mediastinumaandoeningen. Vaak: ademhalingsstoornissen. Zelden: astma, epistaxis, allergische rhinitis, ontsteking van de bovenste luchtwegen. Zelden: pleuritis, longembolie.

huid-en onderhuidaandoeningen. Zelden: acne, droge huid, eczeem, erytheem, hyperhidrose, urticaria. Zelden: lichtgevoeligheidsreactie, psoriasis.

Bloedvataandoeningen. Zelden: opvliegers. Zelden: trombose.

Chantix is ook onderzocht in postmarketingstudies, waaronder:

• (1) een studie uitgevoerd bij patiënten met chronische obstructieve pulmonaire ziekte (COPD),
• (2) een studie uitgevoerd bij gezonde patiënten (vergelijkbaar met die in de premarketing studies) waarin ze mochten kies een stopdatum dagen tussen 8 en 35 van de behandeling (“alternatieve stopdatum instructie trial”),
• (3) een studie uitgevoerd bij patiënten die niet slagen in het stoppen van roken tijdens de voorafgaande Chantix therapie, of die een terugval na de behandeling (“re-onderzoek naar de behandeling”),
• (4) een studie uitgevoerd bij patiënten met een stabiele hart-en vaatziekten,
• (5) een onderzoek uitgevoerd bij patiënten met stabiele schizofrenie of schizoaffectieve stoornis,
• (6) een onderzoek uitgevoerd bij patiënten met depressieve stoornis,
• (7) een postmarketing neuropsychiatrische veiligheidsuitkomstonderzoek bij patiënten zonder of met een voorgeschiedenis van psychiatrische stoornis, en
• (8) een onderzoek bij patiënten die niet in staat of bereid waren abrupt te stoppen en die werden geïnstrueerd om geleidelijk te stoppen (“gradual approach to quiting smoking trial”).

bijwerkingen in het onderzoek bij patiënten met COPD, in het alternative quit date instruction trial en in het gradual approach to stoppen met roken trial waren vergelijkbaar met die waargenomen in premarketing studies. In het onderzoek naar herbehandeling was het profiel van vaak voorkomende bijwerkingen vergelijkbaar met het eerder gemelde profiel, maar daarnaast meldden de met varenicline behandelde patiënten ook vaak diarree (6% vs.4% bij de met placebo behandelde patiënten), depressieve stemmingsstoornissen en-stoornissen (6% vs. 1%) en andere stemmingsstoornissen en-stoornissen (5% vs. 2%).

in het onderzoek bij patiënten met een stabiele cardiovasculaire aandoening werden meer typen en een groter aantal cardiovasculaire voorvallen gemeld in vergelijking met premarketingstudies. Tijdens de behandeling (tijdens de behandeling of 30 dagen na de behandeling) gemelde cardiovasculaire voorvallen met een frequentie van ≥ 1% in beide behandelingsgroepen in dit onderzoek waren:

sterfgevallen en ernstige cardiovasculaire voorvallen die optraden gedurende de 52 weken van het onderzoek (tijdens de behandeling en niet tijdens de behandeling) werden beoordeeld door een geblindeerde, onafhankelijke commissie. De volgende tijdens de behandeling opgetreden beoordeelde voorvallen traden op met een frequentie ≥ 1% in beide behandelingsgroepen:

• niet-fataal MI (1,1% vs. 0,3% voor respectievelijk varenicline en placebo), en
• hospitalisatie voor angina pectoris (0,6% vs.1,1%).

tijdens de follow-up van 52 weken zonder behandeling waren de beoordeelde voorvallen:

sommige patiënten die coronaire revascularisatie nodig hadden, ondergingen de procedure als onderdeel van de behandeling van niet-fataal MI en hospitalisatie voor angina pectoris. Cardiovasculair overlijden trad op bij 0,3% van de patiënten in de varenicline-arm en bij 0.6% van de patiënten in de placebogroep gedurende de 52 weken durende studie.

in het onderzoek bij patiënten met stabiele schizofrenie of schizoaffectieve stoornis werden 128 rokers die antipsychotica gebruikten 2:1 gerandomiseerd naar varenicline (1 mg tweemaal daags) of placebo gedurende 12 weken met een 12 weken durende follow-up zonder geneesmiddel. De meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten die varenicline gebruikten waren:

• misselijkheid (24% vs. 14,0% bij placebo),
• hoofdpijn (11% VS.19% bij placebo) en
• braken (11% VS. 9% bij placebo).

onder de gemelde neuropsychiatrische bijwerkingen was slapeloosheid het enige voorval dat voorkwam in beide behandelingsgroepen bij ≥5% van de proefpersonen met een hoger percentage in de varenicline-groep dan bij placebo (10% VS.5%). Deze vaak voorkomende en neuropsychiatrische bijwerkingen traden op tijdens de behandeling of binnen 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Er was geen consistente verslechtering van schizofrenie in geen van beide behandelingsgroepen, gemeten aan de hand van de positieve en negatieve Syndroomschaal. Er waren geen algemene veranderingen in extrapiramidale tekens, zoals gemeten door de Simpson-Angus Rating Scale. De Columbia-Suicide Severity Rating Scale werd toegediend bij baseline en bij bezoeken aan de kliniek tijdens de follow-upfase van de behandeling en niet-behandeling.

meer dan de helft van de patiënten had een levenslange voorgeschiedenis van suïcidaal gedrag en/of zelfmoordgedachten (62% met varenicline vs.51% met placebo), maar bij aanvang van het onderzoek meldden geen patiënten in de varenicline-groep suïcidaal gedrag en / of zelfmoordgedachten versus één patiënt in de placebogroep (2%). Suïcidaal gedrag en/of zelfmoordgedachten werden gemeld bij 11% van de met varenicline behandelde patiënten en bij 9% van de met placebo behandelde patiënten tijdens de behandelingsfase.

tijdens de fase na de behandeling werden suïcidaal gedrag en / of zelfmoordgedachten gemeld bij 11% van de patiënten in de varenicline-groep en bij 5% van de patiënten in de placebogroep. Veel van de patiënten die suïcidaal gedrag en zelfmoordgedachten meldden in de follow-up fase hadden dergelijke ervaringen in de behandelingsfase niet gemeld.

echter, geen nieuwe zelfmoordgedachten of zelfmoordgedrag traden op in beide behandelingsgroepen kort (binnen een week) na het staken van de behandeling (een fenomeen dat werd opgemerkt in postmarketingmeldingen). Er waren geen voltooide zelfmoorden. Er was één zelfmoordpoging bij een met varenicline behandelde patiënt. De beperkte gegevens die beschikbaar zijn uit dit onderzoek naar stoppen met roken zijn niet voldoende om conclusies te kunnen trekken.

in het onderzoek bij patiënten met depressieve stoornis waren de meest voorkomende bijwerkingen (≥ 10%) bij patiënten die varenicline gebruikten:

• misselijkheid (27% VS.10% bij placebo),
• hoofdpijn (17 VS. 11%),
• abnormale dromen (11% VS. 8%),
• slapeloosheid (11% VS. 5%) en
• prikkelbaarheid (11% VS. 8%).

Daarnaast werden de volgende psychiatrische bijwerkingen gemeld bij ≥ 2% van de patiënten in beide behandelingsgroepen (respectievelijk varenicline of placebo):

patiënten behandeld met varenicline hadden meer kans dan patiënten behandeld met placebo om een van de verschillende voorvallen gerelateerd aan vijandigheid en agressie te melden (3% vs.1%). Psychiatrische schalen toonden geen verschillen tussen de varenicline-en placebogroepen en geen algehele verergering van depressie tijdens de studie in beide behandelingsgroepen. Het percentage proefpersonen met zelfmoordgedachten en/of zelfmoordgedrag was vergelijkbaar in de varenicline-en placebogroep tijdens de behandeling (respectievelijk 6% en 8%) en de follow-up zonder behandeling (respectievelijk 6% en 6%). Er was één geval van opzettelijke zelfbeschadiging/mogelijke zelfmoordpoging tijdens de behandeling (dag 73) bij een patiënt in de placebogroep. Zelfmoord kon niet worden uitgesloten bij één persoon die 76 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel in de varenicline-groep overleed aan een overdosis illegale drugs.

in het onderzoek bij patiënten zonder of met een voorgeschiedenis van psychiatrische stoornis waren de meest voorkomende bijwerkingen bij proefpersonen behandeld met varenicline vergelijkbaar met die waargenomen in premarketingstudies. Bijwerkingen gemeld bij ≥ 10% van de proefpersonen behandeld met varenicline in de gehele onderzoekspopulatie waren misselijkheid (25% Vs.7% bij placebo) en hoofdpijn (12% VS. 10% bij placebo).

Daarnaast werden de volgende psychiatrische bijwerkingen gemeld bij ≥ 2% van de patiënten in beide behandelingsgroepen (varenicline vs.placebo) per cohort. Voor het niet-psychiatrische cohort waren deze bijwerkingen

Voor het psychiatrische cohort waren deze bijwerkingen:

Postmarketing ervaring

de volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens postmarketinggebruik van Chantix. Omdat deze voorvallen vrijwillig worden gemeld bij een populatie van onzekere grootte, is het niet mogelijk om de frequentie ervan betrouwbaar in te schatten of een causaal verband met blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen.

bij patiënten die proberen te stoppen met roken terwijl ze Chantix gebruiken, zijn er meldingen van:

• depressie,
• manie,
• psychose,
• hallucinaties,
• paranoia,
• wanen,
• moordzuchtige ideeën,
• agressie,
• vijandigheid,
• angst en paniek, evenals
• zelfmoordgedachten, zelfmoordpoging en voltooide zelfmoord.

Er zijn postmarketing meldingen geweest van nieuwe of verergerende aanvallen bij patiënten behandeld met Chantix.

Er zijn postmarketing meldingen geweest van patiënten die verhoogde bedwelmende effecten van alcohol ondervonden tijdens het gebruik van Chantix. Sommige gemelde neuropsychiatrische gebeurtenissen, met inbegrip van ongewoon en soms agressief gedrag.

Er zijn meldingen geweest van overgevoeligheidsreacties, waaronder angio-oedeem.

Er zijn ook meldingen geweest van ernstige huidreacties, waaronder Stevens-Johnson syndroom en erythema multiforme, bij patiënten die Chantix gebruiken. Er zijn meldingen geweest van myocardinfarct (MI) en cerebrovasculair accident (CVA), waaronder ischemische en hemorragische voorvallen bij patiënten die Chantix gebruiken. In de meerderheid van de gemelde gevallen hadden patiënten reeds bestaande cardiovasculaire aandoeningen en/of andere risicofactoren. Hoewel roken een risicofactor is voor MI en CVA, gebaseerd op een tijdelijke relatie tussen medicijngebruik en voorvallen, kan een bijdragende rol van varenicline niet worden uitgesloten.

Er zijn meldingen van hyperglycemie bij patiënten na het starten van Chantix. Er zijn meldingen geweest van somnambulisme, wat resulteert in schadelijk gedrag voor zelf, anderen, of eigendom bij patiënten behandeld met Chantix.