Inleiding

de ziekte van Chagas (CD) (Amerikaanse trypanosomiasis) wordt gegenereerd door de protozoaire parasiet Trypanosoma cruzi (T. cruzi) en overgedragen door de reduviid-bug in Latijns-Amerika: het werd ontdekt en beschreven door de Braziliaanse arts Carlos Chagas in 1909. CD wordt beschouwd als een verwaarloosde ziekte en een zorg voor de volksgezondheid, met tot nu toe geen vaccins beschikbaar en slechts een paar antiparasitaire geneesmiddelen; het treft voornamelijk lage-inkomenspopulaties en is een belangrijke oorzaak van chronische morbiditeit en mortaliteit.

Epidemiologie

ongeveer 8-12 miljoen mensen zijn besmet met T. cruzi in Midden-en Zuid-Amerika. Ten minste 120 miljoen lopen risico door CD en 300.000 nieuwe gevallen worden elk jaar gemeld. Het aantal sterfgevallen per jaar wordt geschat op ongeveer 50.000. Hiervan houdt 60% verband met plotselinge hartdood (SCD), 25% met hartfalen en 15% met een beroerte . CD is een belangrijke oorzaak van hart-en vaatziekten en cardiovasculaire-gerelateerde sterfgevallen in gebieden waar het endemisch is.

Europa herbergt momenteel grote migrantenpopulaties die naar schatting goed zijn voor 8 personen.7% van de totale Europese bevolking in 2010. Uit een systematisch overzicht blijkt dat in totaal 4,2% van de Latijns-Amerikaanse individuen in Europese landen chronisch besmet is met CD. Boliviaanse migranten hadden de hoogste prevalentie (18%); ook migranten uit Paraguay hebben een hoge prevalentie (12,7%) . Dertien miljoen mensen zijn gemigreerd uit landen waar de ziekte endemisch is in landen zoals de Verenigde Staten, en er wordt geschat dat 0,3-1 miljoen van hen chronische T. cruzi-infectie hebben . Deze cijfers kunnen echter zelfs een onderschatting zijn van de omvang van de CD-Last buiten Latijns-Amerika, waar er een gebrek is aan universele screeningssystemen en waar artsen vaak slecht zijn opgeleid in het herkennen van de ziekte. Aan de andere kant, patiënten met CD cardiomyopathie vereisen langdurige behandeling, met inbegrip van medicijnen en dure interventionele procedures zoals pacemakers, implanteerbare cardioverter-defibrillators (ICD), ablations, en harttransplantatie, het opleggen van een grote economische last.

overdracht

overdracht op de mens vindt niet rechtstreeks plaats via het bloedmeel, maar via geïnfecteerde feces, van de triatominae-insectenvectoren die tijdens het bloedmeel worden afgezet, meestal wanneer de gebeten persoon de infectieuze feces in de bijtwond wrijft terwijl hij het gebied krabt . Eenmaal binnen gastheercellen reproduceren ze, wat leidt tot cellysis en hematogene verspreiding, op welk punt parasieten duidelijk op perifeer bloed uitstrijkje.

een van de oorzaken van nieuw verworven T. cruzi infecties is congenitale transmissie. Hoewel het precieze aantal in niet-endemische landen onbekend is, wordt geschat dat 40.000 zwangere vrouwen en 2.000 pasgeborenen besmet zijn met T. cruzi in Noord-Amerika . Andere niet-vectoriële mechanismen zijn bloedtransfusie, orgaantransplantatie, accidentele besmetting en directe orale overdracht.

pathogenese

inoculatie wordt gevolgd door een korte incubatieperiode van één tot twee weken, waarna de acute fase van de ziekte begint. De Acute besmetting is typisch asymptomatisch, met slechts 5% van de gevallen die symptomen met inbegrip van malaise en koorts ervaren die vier tot acht weken kunnen duren. Overlijden tijdens de acute fase komt zelden voor (<1/2,500 infecties). Daarna komen mensen in de onbepaalde fase die wordt gekenmerkt door chronische asymptomatische infectie; die fase gaat gepaard met gastheer-parasiet evenwicht en is zonder progressieve gastheerschade. Ten minste 50% van de geïnfecteerde mensen zal in de onbepaalde fase blijven voor het leven en ervaren geen problemen op lange termijn. Na de onbepaalde fase zal 20-30% van de geïnfecteerden hartschade ervaren en cardiovasculaire veranderingen ontwikkelen. Tot slot, 15-20% van de gevallen ervaren spijsverteringsschade met inbegrip van megaoesophagus en megacolon . De onbepaalde fase wordt gediagnosticeerd wanneer er positieve serologische testresultaten zijn, maar geen specifiek organisch letsel.

de pathogenese van cardiale schade is niet volledig begrepen. Er zijn ten minste vier mogelijke mechanismen voorgesteld: immuungemedieerde myocardiale schade, persistentie van parasieten in hartweefsel met secundaire antigene stimulatie, cardiale parasympathische neuronale depopulatie en coronaire microvasculaire afwijkingen die myocardiale ischemie veroorzaken.verschillende auteurs hebben aangetoond dat myocarditis met myocytolyse en reparatieve fibrose, het kenmerk van chronische CD, de kenmerken heeft van een vertraagde overgevoeligheidsreactie, waarbij de inflammatoire infiltraten voornamelijk uit mononucleaire cellen bestaan. Bovendien, kruisreactieve antilichamen tussen menselijke cardiale myosine zware keten en de T. cruzi proteïne B13 wordt vaker aangetroffen in sera van chagasische patiënten met manifestaties van cardiomyopathie dan bij patiënten met de onbepaalde vorm. Deze bevindingen, samen met het aantonen van immunoglobuline en complementdepositie in myocardiaal weefsel, vormen eerstelijns bewijs voor de betrokkenheid van immuungemedieerde myocardiale schade .

het optreden van onderzoeken waarbij gebruik wordt gemaakt van immunohistochemie, polymerasekettingreactie en in situ hybridisatiemethoden om weefsel T. te identificeren. cruzi antigenen of zijn genomic materiaal heeft de nadruk op een pathogenetische rol voor myocardiale agressie direct afhankelijk van parasiet persistentie in gastheerweefsels vernieuwd. Het exacte mechanisme waardoor parasitisme weefselschade veroorzaakt is onduidelijk, hoewel de stimulatie van immuunreacties die gericht zijn op de parasiet en zelfweefsels de meest waarschijnlijke oorzaak van ontsteking en myocytolyse is .

cardiale parasympathische neuronale depopulatie is gecorreleerd met abnormale cardiale autonome hartslagregulatie, wat erop wijst dat patiënten met CD geen normale remmende parasympathische tonus in de sinusknoop hebben. Deze autonome onbalans bij chagasische patiënten kan na verloop van tijd leiden tot catecholamine-geïnduceerde cardiomyopathie . In een onderzoek met 52 patiënten met CD met pacemaker of ICD vonden we een positievere serologische respons tegen 2e-m2MAChR (het antilichaam dat de muscarine acetylcholine receptor type II herkent) dan bij 52 patiënten met pacemaker of ICD zonder CD (32,7% vs .3,8%, p<0,01).

experimentele en klinische studies ondersteunen sterk dat structurele en functionele microvasculaire afwijkingen optreden bij CD, mogelijk als gevolg van het onderliggende ontstekingsproces .

klinische manifestaties

de meest voorkomende cardiale complicaties van chronische CD zijn linker ventriculaire dilatatie en disfunctie, aneurysma, congestief hartfalen, trombo-embolie, ventriculaire aritmieën en plotselinge hartdood (SCD). Bovendien, cardiale geleiding systeem afwijkingen zijn gemeenschappelijk in CD.

chronisch hartfalen (CHF) treedt meestal op ten minste 20 jaar na de oorspronkelijke infectie. De meest voorkomende klinische presentatie is biventriculair hartfalen, met overwegend symptomen die verband houden met een ernstige hogere verslechtering van de rechterventrikelfunctie (halsaderveneuze stase, hepatomegalie, ascites en oedeem van de onderste ledematen). Patiënten klagen meestal eerder over zwakte dan over dyspneu. Sommige patiënten klagen over pijn op de borst, meestal lijkt atypische angina. Bij CD komen aritmie-gerelateerde symptomen vaak voor, waaronder hartkloppingen, duizeligheid, lipothymie en syncope. Syncope kan te wijten zijn aan tachyaritmieën of bradyaritmieën .

diagnose

de diagnose van chronische CD is gebaseerd op serologie om immunoglobuline G-antilichamen tegen T. cruzi op te sporen, met behulp van ten minste twee serologische tests met verschillende principes. De meest gebruikte zijn een enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), indirecte immunofluorescentie (IIF) en indirecte hemagglutinatie (IHA) .

elektrocardiografische afwijkingen komen vaak voor bij CD VS. niet-Chagas cardiomyopathie (87,6% vs.77,7%). Ze zijn vaak de eerste indicator van CD. Rechter bundel branch block (rbbb) geassocieerd met linker anterior hemiblock (LAHB) is de meest voorkomende afwijking (>50% van de patiënten). RBBB komt vaker voor dan andere niet-Chagas hartziekten (23,2% vs.3,3%). Atriumfibrilleren (AF) komt 3,4 keer vaker voor bij chagasische patiënten. Variabele kwaliteiten van AV-blok worden vaak beschreven als tekenen van disfunctie van de sinusknoop . Linker bundeltakblok (LBBB) of linker posterior fascicle hemiblock is aanwezig in een minderheid van de gevallen.

polymorfe ventriculaire extrasystolen komen vaak voor bij ventriculaire disfunctie. Niet-aanhoudende ventriculaire tachycardie (VT) of aanhoudende VT komt gewoonlijk voor in meer gevorderde gevallen . Uitstekende prognose voor bijna een decennium is gemeld voor patiënten met een normaal elektrocardiogram .

echocardiografie maakt het mogelijk de regionale en globale contractiliteit te beoordelen. De myocardiale schade bij CD kan zich manifesteren als segmentale contractiedefecten (meestal inferolaterale hypokinese), linker ventriculaire (LV) dilatatie met systolische disfunctie en LV-aneurysma ‘ s. De aanwezigheid van LV-aneurysma ‘ s is een voorspeller van muurtrombus en beroerte en kan ook de oorsprong van VT. Ook segmentale myocardiale schade is gecorreleerd met aanhoudende VT. Het klassieke echocardiogram van gevorderde Chagas cardiomyopathie is grote dilatatie, zowel atriale als ventriculaire, met diffuse biventriculaire hypokinesie en ventriculaire aneurysma ‘ s (gedetecteerd in 47-67% van de gevallen) .

de eerste Latijns-Amerikaanse richtlijnen voor de diagnose en behandeling van Chagas cardiomyopathie hebben een klinische classificatie van chronische chagasische cardiomyopathie voorgesteld (Tabel 1).

Tabel 1. Klinische stadia van chronische chagasische cardiomyopathie (gewijzigd van ref. 7).

Stage	Symptoms
Stage A – Chronic indeterminate	Asymptomatic, no significant alteration on physical examination, electrocardiogram, and chest X-ray
Stage B	Patients with structural heart disease who have never had signs or symptoms of CHF
Stage B1	Presence with structural cardiopathy, evidenced by electrocardiographic or echocardiographic changes, but with normal global ventricular function and neither current nor previous signs and symptoms of CHF
Stage B2	Global ventricular dysfunction (decreased LV ejection fraction) and no signs or symptoms of CHF
Stage C	LV dysfunction and prior or current symptoms of CHF
Stage D	CHF refractory to maximised medical therapy

CHF: chronic heart failure; LV: left ventricular

Prognosis

Chronic chagasic cardiomyopathy is almost always progressive. Several observational case series have shown a worse outcome for patients with CD as compared to those with other cardiomyopathies. Rassi et al ontwikkelden en valideerden een risicoscore voor het voorspellen van overlijden bij 424 patiënten die gedurende gemiddeld 7,9 jaar werden gevolgd; 130 patiënten stierven. Zij identificeerden zes onafhankelijke prognostische factoren: NYHA klasse III of IV (5 punten), cardiomegalie op borstradiografie (5 punten), segmentale of globale wandbeweging op echocardiografie (3 punten), niet-aanhoudende VT op Holter monitoring (3 punten), lage QRS spanning (2 punten), en mannelijk geslacht (2 punten). Zij definieerden drie risicogroepen: laag risico (0-6 punten), intermediair risico (7 tot 11 punten) en hoog risico (12 tot 20 punten). De 10-jarige sterfte voor deze drie groepen bedroeg respectievelijk 10%, 44% en 84%.

behandeling

etiologische behandeling

de twee antiparasitaire geneesmiddelen die beschikbaar zijn voor de behandeling van CD zijn benznidazol en nifurtimox. In de acute fase zijn deze middelen het meest effectief, met percentages van parasitologische genezing van 60-80%. Behandeling wordt aanbevolen voor alle gevallen van acute gereactiveerde, congenitaal overgedragen infectie of accidentele besmetting, en ook voor kinderen tot 18 jaar met chronische infectie . Tegenwoordig worden deze aandoeningen beschouwd als klasse I indicaties voor etiologische behandeling. Het gebruik van etiologische behandeling bij chagasische patiënten met een gevorderde cardiale vorm van de ziekte is een klasse III indicatie .

in de onbepaalde vorm heeft de etiologische behandeling geen consensuele indicaties. Nochtans, ondanks het gebrek aan bewijs dat antiparasitaire Chagas de natuurlijke geschiedenis verandert, wordt het algemeen geadviseerd . Onlangs werd het UITKERINGSONDERZOEK gepubliceerd; 2.854 patiënten met Chagas cardiomyopathie, zonder ernstige myocardiale schade (gemiddelde LVEF 54%, NYHA Klasse I-II 97%) werden gerandomiseerd naar benznidazol of placebo gedurende maximaal 80 dagen en werden gemiddeld 5,4 jaar gevolgd. Trypanocidale therapie verminderde de klinische verslechtering van het hart niet significant .

behandeling van ventriculaire disfunctie en hartfalen

patiënten met CHF moeten angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers) of angiotensinereceptorblokkers (ARB) en adrenerge bètablokkers (BB) krijgen om de mortaliteit en diuretica en / of digoxine te verminderen om de morbiditeit te verminderen.

blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem

verschillende studies hebben het voordeel aangetoond van de toediening van ACE-remmers of ARB bij de behandeling van patiënten met CHF; in bijna geen van deze studies werden echter chagasische patiënten opgenomen. Kleine studies hebben ACE-remmers gebruikt in Chagas cardiomyopathie met minder gesubrogeerde resultaten, maar geen enkele heeft veranderingen in mortaliteit aangetoond. Aan de andere kant geloven veel artsen dat patiënten met Chagas cardiomyopathie geen hoge doses ACE-remmers verdragen. Tegenwoordig worden ACE-remmers/ARB beschouwd als behandelingsklasse I bij chagasische patiënten met een LVEF <45% . Op dezelfde manier is spironolacton of eplerenon geïndiceerd bij chagasische patiënten met een LVEF <35% en NYHA klasse III/IV.

bèta-adrenerge blokkade

bètablokkers (BBs) zijn geïndiceerd bij ischemische cardiopathie en gedilateerde cardiomyopathie met systolische disfunctie. Deze behandeling is effectief, verhoogt de overleving, vermindert ziekenhuisopnames en symptomen en verbetert de kwaliteit van leven. De werkzaamheid van BBs bij chagasische patiënten is echter niet aangetoond. BBs zijn vermeden bij patiënten met CD vanwege bradyaritmieën en AV-blok. Een klein gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek bij chagasische patiënten toonde aan dat de toevoeging van BBs aan de behandeling met ACE-remmers en spironolacton veilig is, hemodynamisch goed wordt verdragen en niet gepaard gaat met symptomatische bradycardie . Echter, een systematische beoordeling van Cochrane vond zeer lage kwaliteit bewijs voor de effecten van carvedilol vergeleken met placebo voor de behandeling van hartfalen bij mensen met CD . Ondanks dit, BBs zijn een klasse I indicatie bij chagasische patiënten.

andere geneesmiddelen

De combinatie van hydralazine en nitraat wordt aanbevolen voor de behandeling van chagasische patiënten met een contra-indicatie voor ACE-remmers of ARB . Er zijn geen studies die deze indicatie ondersteunen. Digoxine kan gerechtvaardigd zijn bij chagasische patiënten met symptomatische LVEF 45%, vooral wanneer de ventrikelfrequentie verhoogd is in aanwezigheid van atriumfibrilleren (klasse II A) . Diuretica hebben dezelfde indicatie als bij andere oorzaken van CHF, in principe bij patiënten met tekenen en symptomen van congestie.

orale anticoagulatie is geïndiceerd bij chagasische patiënten met atriumfibrilleren, muurtrombus of eerdere embolische voorvallen. Cardioembolisch ischemisch cerebrovasculair accident is een belangrijke klinische manifestatie van CD. Een studie met 1.043 patiënten met CD ontwikkelde een score voor het voorspellen van deze voorvallen waarbij een bepaald aantal punten werd toegewezen aan elk van deze klinische manifestaties, zoals systolische disfunctie (2 punten), apicaal aneurysma (1 punt), primaire verandering van de ventriculaire repolarisatie (1 punt) en leeftijd >48 jaar (1 punt). Cox-regressie werd uitgevoerd om een risicoscore te creëren die gerelateerd was aan de jaarlijkse incidentie van embolische voorvallen: 4-5 punten >4%; 3 punten 2-4%; 2 punten 1-2%, 0-1 punten <1%. Op basis van het risico/voordeel is orale anticoagulatie bij patiënten met 4-5 punten nuttig .

cardiale resynchronisatietherapie

cardiale resynchronisatietherapie (CRT) is een gevestigde therapeutische modaliteit voor patiënten met niet-Chagas hartziekte met een LVEF <35%, met geschikte medische behandeling en LBBB met een QRS 150 mseg (klasse I). Het bewijs van het nut van CRT in CD is beperkt. Een studie analyseerde 72 chagasische patiënten in NYHA klasse III of IV. aan het einde van de evaluatie was 87,4% van de patiënten in NYHA Klasse I of II . De meest voorkomende interventriculaire geleidingsdisfunctie is echter RBBB alleen of met LAHB, en er is onvoldoende bewijs om het gebruik van CRT bij patiënten zonder LBBB te ondersteunen. Ondanks het gebrek aan kwalitatief hoogstaand bewijs worden de indicaties voor CRT in CD geëxtrapoleerd van die voor ischemie en idiopathische gedilateerde cardiomyopathie .

behandeling van aritmieën

bradyaritmieën

in sommige Latijns-Amerikaanse regio ‘ s waar CD endemisch is, zijn bradyaritmieën een frequente reden voor pacemakerimplantatie, geassocieerd met sick sinus syndroom of AV-blok. In een cross-sectionele studie bij 332 patiënten met een pacemaker had 17,1% anti-T. cruzi antilichamen en de chagasische patiënten waren jonger (55 vs .60 jaar). Tegenwoordig zijn de pacemaker implantaat indicaties van andere etiologieën van toepassing op chagasische patiënten .

supraventriculaire tachyaritmieën

de behandeling van chagasische patiënten met supraventriculaire tachyaritmieën verschilt niet van niet-chagasische patiënten . Bij linkerventrikeldisfunctie wordt amiodaron vaak gebruikt wanneer katheterablatie niet beschikbaar is of niet effectief is geweest .

ventriculaire tachyaritmieën

bij symptomatische niet-aanhoudende ventriculaire tachyaritmieën (ventriculaire ectopie of niet-aanhoudende VT), BBs of amiodaron in refractaire gevallen met linkerventrikeldisfunctie zijn nuttig. Bij aanhoudende VT is endo-epicardiale katheterablatie de eerste keuze met of zonder amiodaron en het gebruik van ICD .

plotselinge hartdood

tot nu toe is er geen grote gerandomiseerde klinische studie gepubliceerd die de werkzaamheid van ICD bij CD aantoont. Niettemin bevelen de meeste groepen bij secundaire preventie ICD-therapie aan als een initiële benadering, mogelijk geassocieerd met het gebruik van amiodaron .

bij primaire preventie is de informatie minder goed en, zoals verwacht, Is er geen gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek uitgevoerd. In het enige beschikbare onderzoek werden 19 chagasische patiënten vergeleken met 13 niet-chagasische patiënten met een LVEF <35%; de mediane follow-up was 292 dagen. Bij acht chagasische patiënten (42%) werden aanhoudende ventriculaire aritmieën (VT of VF) gedetecteerd. Bij niet-chagasische patiënten was de incidentie 30% . In feite bevelen Europese richtlijnen het gebruik van ICD aan bij chagasische patiënten met een LVEF <40% . Een significant aantal SCD ‘ s treedt echter op bij patiënten met een LVEF >40% en bij deze patiënten is er geen adequate manier om hun risico vast te stellen.

harttransplantatie

Er zijn onzekerheden met betrekking tot indicaties voor de procedure; uit een systematische evaluatie bleek echter dat harttransplantatie veilig en doeltreffend was. De indicaties voor de procedure zijn vergelijkbaar en de resultaten op korte termijn zijn vergelijkbaar met niet-Chagas. T. cruzi infectie reactivering varieert van 27% tot 90%, maar kan niettemin gemakkelijk worden behandeld. Mortaliteit is lager dan die gevonden in niet-Chagas harttransplantatie ontvangers .

conclusies

Chagas cardiomyopathie is een veel voorkomende etiologie van CHF in endemische landen en neemt in andere landen toe als gevolg van migratie. Chagasische patiënten hebben een slechtere prognose dan niet-chagasische patiënten. De diagnose is gebaseerd op serologie om immunoglobuline G antilichamen tegen T. cruzi te detecteren. Behandeling van CHF in Chagas cardiomyopathie is vergelijkbaar met die in niet-Chagas etiologie, ondanks het gebrek aan sterk bewijs. Nieuw, kwalitatief beter onderzoek is nodig in deze populatie om passende behandelingsstrategieën te bieden.