Share

door Julia Bucklan, DO, and Zubair Ahmed, MD

Dit artikel is enigszins aangepast uit het April 2020-nummer van Cleveland Clinic Journal of Medicine (2020;87:211-218). Voor referenties, zie de originele versie daar.

de hoeksteen van preventieve migraine behandeling is lange tijd geneesmiddelen die bestemd zijn voor andere ziekten — epilepsie, depressie en hypertensie. Maar in 2018, keurde de FDA drie nieuwe drugs goed — erenumab, galcanezumab en fremanezumab-specifiek voor het verminderen van de frequentie van migraine aanvallen. Een vierde, eptinezumab, werd goedgekeurd op 22 februari 2020. Deze monoklonale antilichamen tegen calcitonine gen-gerelateerde peptide (CGRP) of zijn receptoren zijn de eerste preventieve medicijnen om de pathofysiologie van migraine te richten.

de nieuwe geneesmiddelen vormen een langverwachte nieuwe grens in de hoofdpijn geneeskunde. Hoewel ze niet effectiever lijken te zijn dan de huidige medicijnen, hebben ze lange halfwaardetijden, waardoor maandelijkse of zelfs driemaandelijkse dosering mogelijk is, en minder nadelige effecten, die de therapietrouw kunnen verbeteren. Bovendien dragen ze geen contra-indicaties voor patiënten met een leverziekte, nierziekte, beroerte of coronaire hartziekte. Zij hebben ook geen bekende significante drug-druginteracties. Hun primaire nadeel is de kosten (ongeveer $700 per maand), hoewel de verzekering kan betalen voor hen en de fabrikanten bieden bijstand programma ‘ s. Voor een overzicht van de vier door de FDA goedgekeurde CGRP-antagonisten, zie Tabel 1 hier.

de behoefte aan meer opties

hoofdpijn, die al in 1200 v.Chr. door de oude Egyptenaren werden behandeld, treft bijna de helft van de volwassen wereldbevolking. Alleen al in de VS treft migraine bijna 40 miljoen mensen. Het wordt geassocieerd met verminderde functie in een verder gezonde en productieve demografische groep en is de belangrijkste oorzaak van gezonde levensjaren verloren als gevolg van invaliditeit van de leeftijd van 15 tot 49.

geneesmiddelen die al lang worden gebruikt bij de profylaxe van migraine hebben veel bijwerkingen en moeten dagelijks worden ingenomen, wat kan leiden tot nonadherentie; meer dan 80% van de patiënten stopt met het gebruik ervan binnen een jaar.

CGRP is een sleutelmolecuul bij migraine

Migraine is een multifactoriële aandoening met complexe interacties tussen meervoudige predisponerende genetische en modulerende niet-genetische factoren.

het huidige inzicht in migraine is dat een golf van neuronale en gliale depolarisatie meningeale nociceptoren activeert die door het trigeminovasculaire systeem worden geïnnerveerd. Wanneer deze perivasculaire afferente vezels worden geactiveerd, gaat het signaal door de trigeminus ganglion naar neuronen in het trigeminocervicale complex, met behulp van CGRP als prominente neurotransmitter. Dit leidt tot symptomen zoals cutane allodynie, nekpijn, fotofobie, fonofobie en osmofobie. Zodra dit signaal de visuele cortex bereikt, verandert het visuele waarneming, wat resulteert in dubbel zicht, verandering in kleurverzadiging en wazig zicht.

De ontdekking dat het gebruik van een perifeer actief biologisch, onabotulinumtoxinA, effectief zou kunnen zijn bij de profylaxe van migraine, leidde tot verder onderzoek van het werkingsmechanisme. Het is nu duidelijk dat onabotulinumtoxinA de afgifte van CGRP uit perifere neuronale C-vezels remt en de bloed-hersenbarrière niet passeert.

CGRP, ontdekt in 1982, is een groot molecuul. Het bindt twee belangrijke receptoren: calcitoninereceptor-achtige receptor en receptor activity-modifying protein 1. Dit leidt tot het signaleren dat vasodilatatie Of versie van neurotransmitters of cytokines kan veroorzaken, beurtelings veroorzakend neurogene ontsteking en verhoogde neuronale prikkelbaarheid.

CGRP-receptoren worden gevonden op alle bekende centrale en perifere plaatsen die betrokken zijn bij de pathogenese van migraine, inclusief de hypothalamus en de parabrachiale kern, en de CGRP-spiegels zijn verhoogd tijdens migraine-aanvallen en lager tussen aanvallen. Onderzoek bij dieren toonde eerst aan dat stimulatie van de trigeminus ganglion gepaard ging met een verhoogde doorbloeding en afgifte van CGRP, wat geremd kon worden door sumatriptan of dihydroergotamine. Onderzoeken bij mensen toonden aan dat sumatriptan, naast het verlichten van migraine, de CGRP-spiegels in de interne halsader verlaagde. Het is ook aangetoond dat CGRP migraine-achtige symptomen induceert na intraveneuze infusie.

deze observaties leidden ertoe dat onderzoekers geneesmiddelen ontwikkelden die het CGRP ligand zelf of de receptoren waarop het werkt targetten en blokkeren.

CGRP-antagonisten: een nieuwe klasse geneesmiddelen

de eerste CGRP-antagonisten die onderzocht werden waren kleine moleculen, met namen eindigend op het achtervoegsel-gepant. Deze zogenaamde gepants blokkeren CGRP-receptoren, en zes bleken effectief te zijn bij de acute behandeling van episodische migraine. Hun ontwikkeling werd echter gestaakt vanwege meldingen van hepatotoxiciteit.

naast de ontwikkeling waren monoklonale antilichamen gericht op CGRP. Deze agenten worden gemetaboliseerd door het reticuloendothelial systeem en, als gevolg daarvan, bypass levermetabolisme; tot op heden, zijn geen nadelige gevolgen voor de lever gemeld. Verder worden de huidige injecteerbare antilichamen niet verondersteld gecontra-indiceerd te zijn bij patiënten met coronaire, cerebrovasculaire, perifere vasculaire of nierziekte.

werkzaamheid van CGRP-antagonisten

klinische studies met monoklonale antilichamen (samengevat in Tabel 2 Hier) hebben aangetoond dat deze superieur zijn aan placebo en qua werkzaamheid vergelijkbaar zijn met de huidige profylactische behandelingen voor episodische en chronische migraine. (Episodische migraine wordt gedefinieerd als hoofdpijn die voldoen aan diagnostische criteria voor migraine op minder dan 15 dagen per maand. Chronische migraine wordt gedefinieerd als het hebben van hoofdpijn op 15 of meer dagen per maand gedurende ten minste drie maanden met een reeds bestaande diagnose van migraine; van de totale hoofdpijn dagen, ten minste 8 dagen per maand moet voldoen aan migraine criteria). Ongeveer de helft van de patiënten die deze geneesmiddelen kregen, bereikte een vermindering van het aantal hoofdpijn dagen per maand met ten minste 50%, vergeleken met ongeveer een vierde van de patiënten die placebo kregen. De nieuwe geneesmiddelen zijn ook aanvaardbaar en veilig gebleken, zonder significante effecten op de bloeddruk of perifere vasoconstrictie.

Erenumab. In tegenstelling tot galcanezumab en fremanezumab richt erenumab zich eerder op de canonieke CGRP-receptor dan op het CGRP-ligand zelf. Het ontving FDA goedkeuring voor preventie van migraine in mei 2018. Er zijn twee doses beschikbaar, 70 mg en 140 mg, die patiënten zichzelf eenmaal per maand thuis toedienen met behulp van een vooraf geladen subcutane auto-injector.

• episodische migraine. In drie onderzoeken werd gekeken naar 50% responder rates en de gemiddelde afname van maandelijkse migrainedagen bij gebruik van erenumab bij patiënten met episodische migraine (Tabel 2). De resultaten waren betrouwbaar beter met erenumab dan met placebo, ook in groepen met zogenaamde refractaire migraine bij wie twee tot vier orale preventieve behandelingen niet waren aangeslagen.
• chronische migraine. De resultaten waren vergelijkbaar bij patiënten met chronische migraine. Bijwerkingen omvatten pijn op de injectieplaats (gemeld door 4% van de patiënten die een actieve behandeling kregen), constipatie (4% van degenen die 140 mg kregen) en spierspasmen (4% van degenen die 140 mg kregen).

Fremanezumab richt zich eerder op de CGRP-ligand dan op de receptor. Het kreeg FDA goedkeuring voor preventie van migraine in September 2018. Het kan worden ingenomen als een maandelijkse subcutane injectie van 225 mg of als een driemaandelijkse injectie van 675 mg.

• episodische migraine. Een fase 3-Onderzoek bij episodische migraine liet een afname zien in de gemiddelde maandelijkse hoofdpijn dagen en een toename in de 50% en 75% responder rates bij beide doses vergeleken met placebo (P < 0,0001) (Tabel 2).
• chronische migraine. In dezelfde studie werd fremanezumab ook vergeleken met placebo bij patiënten met chronische migraine. Het aantal dagen met matige tot ernstige hoofdpijn was verminderd met 4.2 dagen in de placebogroep en 6 dagen in zowel een groep die maandelijks 225 mg kreeg als een groep die 675 mg per kwartaal kreeg. In een afzonderlijke studie, vonden de onderzoekers dat de patiënten reeds een week na het begin van de therapie met beide dosisregimes een verbetering merkten.

Galcanezumab richt zich ook op de CGRP ligand en kreeg ook FDA goedkeuring voor de preventie van migraine in September 2018. Het wordt eenmaal per maand subcutaan toegediend met een auto-injector of een voorgevulde spuit in een aanbevolen maandelijkse dosis van 120 mg na een initiële oplaaddosis van 240 mg.

• episodische migraine. In twee zes maanden durende onderzoeken werden maandelijkse injecties galcanezumab 120 mg, galcanezumab 240 mg en placebo vergeleken (Tabel 2). Beide studies toonden een vermindering van migraine dagen en een toename van 50% responder rate superieur aan placebo. Interessant is dat ongeveer 17% van de patiënten een 100% vermindering van de gemiddelde migrainedagen had. Dit werd het vaakst waargenomen in de laatste drie maanden van de onderzoeken en vertegenwoordigde een statistisch significant verschil ten opzichte van placebo (P < 0,001).
• chronische migraine. In een fase 3-onderzoek (Tabel 2) toonde galcanezumab een significante afname van de gemiddelde maandelijkse migrainedagen in vergelijking met placebo. Ook waren verschillen in de 50% en 75% responder rates statistisch significant in elke behandelingsgroep vergeleken met placebo (P < 0,001). Net als in de episodische migraine-studie, merkte 11,5% van de patiënten die galcanezumab kregen in de chronische migraine-studie een vermindering van 100% van de gemiddelde migraine-dagen op, wat opnieuw het vaakst werd waargenomen in de laatste drie maanden van de studie (P < 0,001).

Eptinezumab, een monoklonaal antilichaam tegen de CGRP-ligand, wordt intraveneus toegediend, terwijl de andere monoklonale antilichamen van CGRP subcutaan worden toegediend. Het werd goedgekeurd door de FDA voor migraine preventie in februari 2020.

• episodische migraine. In een drie maanden durend fase 3-onderzoek (Tabel 2) verminderden driemaandelijkse infusies van eptinezumab 300 mg significant het gemiddelde aantal maandelijkse migrainedagen. Secundaire eindpunten waren de 75% responder rate in week 12 (49,8% in de 100 mg arm, P = 0,0085; en 56,3% in de 300 mg arm, P < 0,0001). Het onderzoek toonde ook een snel effect aan, met een vermindering van de kans op migraine binnen 24 uur na infusie. Vóór de behandeling had 58% van de Deelnemers waarschijnlijk migraine op een bepaalde dag. Dit daalde met 27% in de placebogroep, 51% in degenen die 100 mg kregen en 53% in degenen die 300 mg kregen (P < 0,0001 voor beide doses). Bij een driemaandelijkse dosis van 300 mg bleef het 75% – responderpercentage tot één jaar gehandhaafd.
• chronische migraine. In een fase 3-onderzoek werd een significante vermindering van de gemiddelde maandelijkse migrainedagen vergeleken met placebo bij doses van 100 mg en 300 mg (Tabel 2).

een pragmatische benadering van anti-CGRP medicamenteuze therapie

de benadering van migraine management moet een combinatie blijven van kosteneffectieve eerst-en tweedelijnsbehandelingen, met CGRP monoklonale antilichamen die in het algemeen voorbehouden zijn aan patiënten bij wie deze opties falen. Alle farmacologische behandelingen moeten gepaard gaan met onderwijs en specifieke veranderingen in levensstijl voor het best mogelijke resultaat.in 2012 beoordeelde het Quality Standards Subcomité van de American Academy of Neurology en de American Headrain Society het bewijs en rangschikte de migraine preventieve therapieën die in de VS op dat moment beschikbaar waren op basis van het bewijs van hun werkzaamheid. De scores waren als volgt:

niveau a geneesmiddelen (d.w.z., met ” vastgestelde werkzaamheid):

• De anti-epileptica divalproex natrium, sodium valproate en topiramaat
• De beta-blokkers metoprolol, propranolol en timolol
• De tripan frovatriptan (voor kortdurende profylaxe)

Niveau B geneesmiddelen (d.w.z. “waarschijnlijk effectief”):

• Het antidepressivum amitriptyline en venlafaxine
• De bètablokkers atenolol en nadolol
• De triptanen naratriptan en zolmitriptan

Niveau C medicijnen (i.e., “mogelijk effectief”):

• De angiotensine-converting enzyme-remmer lisinopril
• De angiotensine II receptor blokker candesartan
• De alpha-agonisten clonidine en guanfacine
• Het anti-epilepticum carbamazepine
• De beta-blokkers nebivolol en pindolol
• De antihistaminicum cyproheptadine

Hoewel er geen formele richtlijnen bestaan voor de beslissing of anti-CGRP medicijnen geschikt zijn voor een specifieke patiënten, de American Headache Society heeft aangeboden en algemene aanbevelingen doen gebaseerd op de frequentie van migraine. Deze stellen dat CGRP-antagonisten overwogen kunnen worden bij de volgende patiënten:

• diegenen met 4 tot 7 migraine dagen per maand die geen zes weken durende studie met ten minste twee orale preventieve geneesmiddelen met bewijs van niveau A of B konden verdragen (zie hierboven). Daarnaast moeten patiënten ten minste matig gehandicapt zijn op de Migraine Disability Assessment Scale of de hoofdpijn Impact Test 6, die beide worden gebruikt om functionele stoornissen secundair aan migraine te beoordelen.
• degenen met 8 tot 14 hoofdpijn per maand die een zes weken durende studie met ten minste twee orale preventieve geneesmiddelen met bewijs van niveau A of B niet kunnen verdragen (geen noodzaak om functionele stoornissen aan te tonen).
• patiënten met 15 of meer hoofdpijn per maand (d.w.z. chronische migraine) als ten minste twee preventieve geneesmiddelen met bewijs van niveau A of B hebben gefaald of als onabotulinumtoxinA na ten minste twee toedieningen een ontoereikende respons heeft opgeleverd of bijwerkingen heeft veroorzaakt die verder gebruik uitsluiten.

op dit moment zijn er onvoldoende gegevens over de veiligheid van deze klasse van geneesmiddelen bij zwangere patiënten of kinderen.

bevindingen uit klinische onderzoeken suggereren dat als een patiënt gaat reageren op CGRP monoklonale antilichaamtherapie, de respons binnen de eerste drie maanden moet plaatsvinden, en vaak al een maand na de start. Als migraine blijven onverminderd in deze periode, is het redelijk om te stoppen met de medicatie.

Gepants revisited

oraal toegediende gepant medicijnen zijn de afgelopen vijf jaar opnieuw bekeken in klinische studies voor zowel mislukte als preventieve behandeling. De resultaten worden hieronder samengevat.

Ubrogepant voor acute migraine behandeling. Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met ubrogepant voor acute behandeling van migraine toonde een statistisch significante verbetering in de mate van pijnvrijheid twee uur na de dosis bij 25 mg (P = 0,013), 50 mg (P = 0,020) en 100 mg (P = 0,003). De bijwerkingen waren vergelijkbaar met die van placebo en omvatten droge mond, misselijkheid, vermoeidheid, duizeligheid en slaperigheid. Er werden geen verhoogde leverfunctietesten waargenomen, zoals gezien in eerdere gepant-onderzoeken. Ubrogepant kreeg FDA goedkeuring voor de acute behandeling van migraine met of zonder aura op 23 December 2019.

Rimegepant is ook onderzocht voor de acute behandeling van migraine in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek. Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo, sumatriptan of rimegepant. Het primaire resultaat was het percentage patiënten dat twee uur na de dosis pijnvrij was. Sumatriptan 100 mg en rimegepant 75 mg, 150 mg en 300 mg waren allen significant werkzamer dan placebo (P < 0,007), en rimegepant was even werkzaam als sumatriptan. Er werden geen pijn op de borst of paresthesieën gemeld met rimegepant zoals met sumatriptan. Een multicenter lange termijn veiligheidsstudie is aan de gang met behulp van een prospectief open-label ontwerp. Rimegepant kreeg FDA goedkeuring voor acute behandeling van migraine op 27 februari 2020.

Atogepant is geëvalueerd voor de preventie van episodische migraine. In een Fase 2b / 3-studie werden de gemiddelde hoofdpijn dagen verminderd met 4,23 dagen per maand met atogepant 40 mg tweemaal daags, vergeleken met 2,85 dagen met placebo (P = 0,0034). Er was geen bewijs van hepatotoxiciteit.

CGRP-antagonisten voor andere vormen van hoofdpijn

clusterhoofdpijn. Episodische clusterhoofdpijn wordt gedefinieerd als clusterhoofdpijn-aanvallen die optreden in perioden van zeven dagen tot één jaar, gescheiden door pijnvrije perioden van ten minste drie maanden. Chronische clusterhoofdpijn wordt daarentegen gedefinieerd als clusterhoofdpijn-aanvallen die gedurende één jaar of langer plaatsvinden zonder remissie, of met remissieperioden die minder dan drie maanden duren.

in juni 2019 kreeg galcanezumab goedkeuring van de FDA voor de behandeling van episodische clusterhoofdpijnen. Voor de behandeling wordt galcanezumab 300 mg toegediend als drie opeenvolgende injecties van 100 mg bij het begin van een clusterperiode en vervolgens maandelijks tot het einde van de clusterperiode.

in klinische onderzoeken verminderde galcanezumab de gemiddelde frequentie van clusteraanvallen significant in vergelijking met placebo, waarbij meer dan 70% van de patiënten in week 3 ten minste 50% minder wekelijkse frequentie van clusterhoofdpijn-aanvallen had. Hoewel studies aantoonden dat galcanezumab werkzaam was in episodische cluster, was dit niet het geval voor chronische cluster.

Fremanezumab was ook niet effectief in de preventie van chronische clusterhoofdpijn in vergelijking met placebo.

aanhoudende posttraumatische hoofdpijn. Gegevens uit knaagdiermodellen met hersenschudding suggereren dat overgevoeligheid voor cephalische tactiele pijn verbetert bij toediening van muriene CGRP-antagonisten. Fremanezumab wordt momenteel onderzocht voor de preventie van aanhoudende posttraumatische hoofdpijn.

overmatig gebruik van medicatie hoofdpijn. Patiënten met medicatieovermatig gebruik hoofdpijn kunnen ook baat hebben bij Anti-CGRP monoklonale antilichamen. Zowel erenumab als fremanezumab hebben werkzaamheid aangetoond bij de behandeling van de subgroep van chronische migraine-patiënten met overmatig gebruik van medicatie. Erenumab 70 mg leidde tot een reductie van 5.2 migraine dagen per maand en 140 mg gaven een vermindering van 5,4 dagen, vergeleken met een vermindering van 3,5 dagen met placebo bij patiënten met overmatig gebruik van medicatie hoofdpijn (P < 0,001).