Question

What happened to this once-promising class of drugs?

Response from Nancy H. Goodbar, PharmD Assistant Dean, Professional and Student Affairs; Associate Professor of Pharmacy Practice, Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Anderson J. Isaac, PharmD Kandidaat Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Katelyn E. Thomasson, PharmD Kandidaat Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Adrienne M. Wright, PharmD Kandidaat Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina

Inspanningen voor het ontwikkelen van medicijnen die de verhoging van de high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) niveaus zijn geworteld in de HDL-C-hypothese. Uit het onderzoek van Barr en collega ’s in 1951 en later ondersteund door klinisch bewijs, zoals de Framingham-studie, suggereert deze hypothese dat als HDL-C toeneemt of op of boven de aanbevolen niveaus wordt gehandhaafd, de ontwikkeling van atherosclerose wordt verminderd en de daaropvolgende cardiovasculaire risico’ s afnemen.

omdat lage niveaus van HDL-C en hoge niveaus van low-density lipoproteïne cholesterol (LDL-C) gecorreleerd zijn met verhoogde cardiovasculaire risico ‘ s, zijn verschillende farmacologische producten ontwikkeld met de hoop de mortaliteit geassocieerd met LDL-C-en HDL-C-spiegels die niet binnen de normale grenzen liggen, te verminderen. Momenteel worden HMG-CoA-reductaseremmers (statines), fibraten en thiazolidinedionen gebruikt bij patiënten met lage HDL-C-spiegels. Hoewel deze farmacologische producten matige verhogingen van HDL-C-niveaus bieden, zijn ze niet zonder beperkingen; dus farmaceutische bezigheden om producten te ontwikkelen die superieur zijn aan deze benaderingen zijn aan de gang.

in de afgelopen jaren is een klasse van geneesmiddelen die bekend staan als cholesterylester transfer protein (CETP) remmers onderzocht op hun potentieel om HDL-C spiegels te verhogen en, in feite, het cardiovasculaire risico te verminderen.

CETP is een glycoproteïne dat helpt bij de overdracht van cholesterylester en triglyceriden van HDL-C naar apolipoproteïne B-bevattend lipoproteïne, lipoproteïne met zeer lage dichtheid en LDL-C. Met de remming van CETP zullen de HDL-C-spiegels waarschijnlijk stijgen terwijl de LDL-C-spiegels afnemen.

sinds de ontdekking van CETP-remmers zijn klinische studies uitgevoerd om hun veiligheid en werkzaamheid te evalueren.

Evacetrapib, torcetrapib en dalcetrapib zijn allemaal CETP-remmers die eens goedkeuring vroegen aan de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor patiënten met een risico op cardiovasculaire voorvallen en een lage HDL-C, maar hun ontwikkeling werd gestopt nadat klinisch onderzoek een verhoogd sterfterisico, een cardiovasculaire event risico equivalentie met placebo en / of een gebrek aan klinisch relevante resultaten aantoonde.

ondanks het falen van eerdere CETP-remmers om op de markt te komen, was het traject van anacetrapib, een CETP-remmer ontwikkeld door Merck, aanvankelijk veelbelovend. Vroeg onderzoek naar anacetrapib toonde significante verhogingen van HDL-C spiegels aan van 95% tot 118% en significante dalingen van LDL-C spiegels van 29% tot 37% in vergelijking met placebo. Bovendien werd anacetrapib over het algemeen goed verdragen, zonder significante verschillen in bijwerkingen in vergelijking met placebo. Deze initiële onderzoeken waren echter niet ontworpen om de impact van anacetrapib op patiëntgerichte cardiovasculaire voorvallen zoals myocardinfarct (MI), beroerte of overlijden als gevolg van cardiovasculaire oorzaken te beoordelen. De REVEAL-studie, waarin meer dan 30.000 patiënten met atherosclerotische vasculaire aandoeningen werden opgenomen, was ontworpen om het potentieel van anacetrapib om cardiovasculaire resultaten te verbeteren, te evalueren. Over een mediane follow-up tijd van 4,1 jaar, vonden de onderzoekers dat, naast het significant verhogen van HDL-C en het verlagen van LDL-C, anacetrapib het risico op een eerste grote coronaire gebeurtenis met 9% verminderde en het risico op coronaire dood of MI met 11% in vergelijking met placebo. Ondanks positieve resultaten stopte Merck uiteindelijk met het nastreven van goedkeuring door de FDA voor anacetrapib. Hoewel statistisch significant, is de cardiovasculaire risicoreductie gerapporteerd in de REVEAL-studie op zijn best bescheiden en, zoals gesuggereerd door de REVEAL-studieonderzoekers, waarschijnlijk verklaard door een vermindering van LDL-C in plaats van een toename van HDL-C. Een gebrek aan klinisch significante verbeteringen in secundaire uitkomsten, potentiële veiligheidsproblemen en de kosten van het op de markt brengen van het geneesmiddel kunnen ook hebben bijgedragen aan Merck ‘ s beslissing om geen wettelijke goedkeuring te vragen.

einde van de weg?

betekent dit het einde van CETP-remmers als klasse? Misschien.

momenteel worden twee CETP-remmers nog steeds onderzocht. Dalcetrapid, dat geen positieve resultaten had in eerdere studies, wordt nu onderzocht voor cardiovasculaire risicoreductie in een fase 3-studie bij patiënten met het AA-genotype op SNP rs1967309. Farmacologische screening van patiënten in eerdere studies met deze CETP-remmer toonde een positief verband aan tussen dit genotype en verminderde cardiovasculaire voorvallen. CKD-519, een andere CETP-remmer, wordt in een vroeg stadium ontwikkeld door een Koreaans farmaceutisch bedrijf.

hoewel er nog enige hoop is voor CETP-remmers, is de grotere vraag misschien of alleen de HDL-C-spiegels een doelwit van medicamenteuze behandeling moeten zijn.

hoewel CETP-remmers extreem grote verhogingen van HDL-C-spiegels hebben veroorzaakt, heeft dit niet geleid tot klinisch betekenisvolle resultaten. Bovendien, sommige onderzoek suggereert dat extreem hoge niveaus van HDL-C worden geassocieerd met een verhoogd risico voor mortaliteit. Tot slot, hoewel onderzoek aantoont dat HDL-C-spiegels van > 40 mg/dL bij mannen en > 50 mg/dL bij vrouwen wenselijk zijn, bevelen de meeste richtlijnen voor klinische praktijk aan niet specifiek gericht te zijn op lage HDL-C-spiegels met farmacotherapie, vooral als patiënten geen andere risicofactoren hebben.

alles bij elkaar genomen wijst dit erop dat klinisch onderzoek naar de resterende CETP-remmers of elke andere interventie die gericht is op het verhogen van HDL-C, duidelijk een klinisch significante vermindering van cardiovasculaire voorvallen en / of mortaliteit en een gunstig veiligheidsprofiel op lange termijn moet vaststellen voordat geneesmiddelen die gericht zijn op HDL-C als nuttige instrumenten worden beschouwd voor de behandeling van dyslipidemie en cardiovasculaire aandoeningen.

Volg de apothekers van Medscape op Twitter: @MedscapePharm