klinische farmacologie
werkingsmechanisme
dierstudies suggereren dat de werkzaamheid van L1 VLPvaccines gemedieerd kan worden door de ontwikkeling van IgG-neutraliserende antilichamen gericht tegen HPV-L1 capside-eiwitten gegenereerd als gevolg van vaccinatie.
klinische Studies
cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) graad 2 en 3lesies of cervicale adenocarcinoom in situ (AIS) zijn de onmiddellijke en noodzakelijke voorlopers van respectievelijk plaveiselcelcarcinoom en adenocarcinoom van thecervix. Hun detectie en verwijdering is aangetoond te voorkomen kanker. Daarom dienen CIN2 / 3 en AIS (precancerous laesies) als surrogatemarkers voor de preventie van baarmoederhalskanker. In klinische studies ter evaluatie van de werkzaamheid van CERVARIX waren de eindpunten gevallen van CIN2/3 en AIS geassocieerd met HPV-16, HPV-18 en andere oncogene HPV-typen. Persisterende infectie met HPV-16 en HPV-18 die 12 maanden aanhoudt, was ook een eindpunt.
De werkzaamheid van CERVARIX voor het voorkomen van histopathologisch bevestigde CIN2/3 of AIS werd beoordeeld in 2 dubbelblinde,gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoeken waarin in totaal 19.778 vrouwen15 tot en met 25 jaar werden opgenomen.
in Studie 1 (HPV 001) werden vrouwen geïncludeerd die negatief waren vooroncogeen HPV-DNA (HPV-typen). 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,66, en 68) in cervicale monsters, seronegatief voor HPV-16 en HPV-18 antilichamen,en had normale cytologie. Dit is een populatie die verondersteld wordt “naïef” te zijn zonder huidige HPV-infectie op het moment van vaccinatie en zonder voorafgaande blootstelling aan HPV-16 of HPV-18. De proefpersonen werden geïncludeerd in een uitgebreide follow-upstudie (Studie1 extensie ) om de werkzaamheid, immunogeniciteit en veiligheid op lange termijn te evalueren. Deze proefpersonen zijn tot 6,4 jaar gevolgd.
in Studie 2 (HPV 008) werden vrouwen gevaccineerd ongeacht basislijn HPV DNA-status, serostatus of cytologie. Deze studie weerspiegelt een populatievan vrouwen die naïef waren (zonder huidige infectie en zonder eerdere blootstelling) of niet-naïef (met huidige infectie en/of met eerdere blootstelling) aan HPV. Vóórvaccinatie werden cervicale monsters beoordeeld op oncogeen HPV-DNA (HPV-types16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, en 68) en serostatus van HPV-16 en HPV-18 antilichamen.
in beide onderzoeken werd het testen op oncogene HPV-typen geleid met SPF10-LiPA25 PCR om HPV-DNA in gearchiveerde biopsiemonsters op te sporen.
profylactische werkzaamheid tegen HPV typen 16 en 18
Studie 2
in dit onderzoek werden vrouwen gerandomiseerd en gevaccineerd zonder de HPV-DNA-status, serostatus of cytologie bij aanvang. Vrouwen met HPV-16-of HPV-18-DNA dat aanwezig was in cervicale monsters (HPV-DNA-positief) bij aanvang van de studie werden geacht momenteel geïnfecteerd te zijn met dat specifieke HPV-type. Als HPV DNA niet werd gedetecteerd door PCR, werden vrouwen beschouwd als HPV DNA negatief. Daarnaast werden cervicale monsters beoordeeld op cytologische afwijkingen en werden serologictesten uitgevoerd op anti-HPV-16 en anti-HPV-18 serumantilichamen atbaseline. Vrouwen met aanwezige anti-HPV serumantilichamen werden geacht vooraf aan HPV te zijn blootgesteld en werden gekarakteriseerd als seropositief. Vrouwen seropositief voor HPV-16 of HPV-18 maar DNA-negatief voor dat specifieke serotype werd geacht een eerdere natuurlijke infectie te hebben geklaard. Vrouwen zonder antilichamen tegen HPV-16 en HPV-18 werden gekarakteriseerd als seronegatief. Voor vaccinatie,73.6% van de proefpersonen was naïef (zonder huidige infectie en zonder voorafgaande blootstelling ) aan HPV-16 en/of HPV-18.
werkzaamheidseindpunten omvatten histologische evaluatie vanprecancereuze en dysplastische laesies (Cin Graad 1, graad 2 of Graad 3), andAIS. Virologische eindpunten (HPV-DNA in cervicale monsters gedetecteerd met PCR)omvatten een 12 maanden durende persisterende infectie (gedefinieerd als ten minste 2 positieve specimens voor hetzelfde HPV-type over een minimuminterval van 10 maanden).
het volgens protocol (ATP) cohort voor efficacyanalyses voor HPV-16 en/of HPV-18 omvatte alle proefpersonen die 3 doses vaccine kregen, voor wie werkzaamheidseindpunten beschikbaar waren en die HPV-16 en/of HPV-18 DNA-negatief en seronegatief waren in de uitgangssituatie en HPV-16 en/of HPV-18 DNA-negatief in Maand 6 voor het HPV-type dat in de analyse werd overwogen.Het tellen van gevallen voor het ATP-cohort begon op Dag 1 na de derde dosis vaccine. Dit cohort omvatte vrouwen met een normale of laaggradige cytologie (cytologische afwijkingen waaronder atypische plaveiselcellen met onbepaalde significantie of laaggradige plaveiselcel intra-epitheliale laesies ) atbaseline en uitgesloten vrouwen met hooggradige cytologie.
het totaal gevaccineerde cohort (TVC) voor elke efficacyanalyse omvatte alle proefpersonen die ten minste één dosis van het vaccin kregen,voor wie werkzaamheidseindpunten beschikbaar waren, ongeacht hun hpvdna-status, cytologie en serostatus bij aanvang. Dit cohort omvatte vrouwen met of zonder huidige HPV-infectie en/of eerdere blootstelling. Het tellen van de gevallen voor de TVC begon op Dag 1 na de eerste dosis.
de TVC-naïeve is een subgroep van de TVC die normalcytologie had en HPV-DNA-negatief was voor 14 oncogene HPV-typen en seronegatief voor HPV-16 en HPV-18 bij aanvang.
De vooraf gedefinieerde eindanalyse was gebeurtenisgestuurd, d.w.z. uitgevoerd toen in het ATP-cohort ten minste 36 CIN2 / 3-of AIS-gevallen werden waargenomen die geassocieerd waren met HPV-16 of HPV-18. De gemiddelde follow-up na de eerste dosis was ongeveer 39 maanden en omvatte ongeveer 3300 vrouwen die het bezoek in maand 48 voltooiden.
De vooraf gedefinieerde end-of-study-analyse werd uitgevoerd aan het einde van de 4-jarige follow-upperiode (d.w.z. nadat alle proefpersonen het bezoek vanmaan 48 hadden voltooid) en omvatte alle proefpersonen van de TVC. De gemiddelde follow-up na de eerste dosis was ongeveer 44 maanden en omvatte ongeveer 15.600 vrouwen die het bezoek in maand 48 voltooiden.
CERVARIX was werkzaam bij de preventie vanprecancereuze laesies of AIS geassocieerd met HPV-16 of HPV-18 (Tabel 5).
Tabel 5: werkzaamheid van CERVARIX tegensthistopathologische laesies geassocieerd met HPV – 16 of HPV-18 bij vrouwen van 15 tot en met 25 jaar (volgens Protocol Cohorta) (Studie 2)
proefpersonen die al geïnfecteerd waren met één hpvtype van het vaccin (16 of 18) voorafgaand aan de vaccinatie werden beschermd tegen prekankerlesies of AIS en infectie veroorzaakt door het andere HPV-type van het vaccin.
immuunrespons na een natuurlijke infectie biedt geen betrouwbare bescherming tegen toekomstige infecties. Onder de proefpersonen die 3 doses CERVARIX ontvingen en die seropositief waren bij aanvang en Dnanegatief voor HPV-16 of HPV-18 bij aanvang en maand 6, verminderde CERVARIX de incidentie van 12 maanden persisterende infectie met 95,8% (96,1% BI: 72,4; 99,9) in de eindanalyse; deze resultaten werden bevestigd in de analyse aan het einde van de studie (94,0%). Het aantal gevallen van CIN2 / 3 of AIS was echter te gering in deze analyses om de werkzaamheid tegen histopathologische eindpunten in deze populatie te bepalen.
studie 1 en studie 1 extensie
in een tweede dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie(studie 1) werd de werkzaamheid van CERVARIX bij de preventie van HPV-16 of HPV-18-ongevallen en persisterende infecties vergeleken met aluminiumhydroxidecontrole bij 1113 vrouwen van 15 tot en met 25 jaar. De populatie was naïef voor een huidige oncogene HPV-infectie of eerdere blootstelling aan HPV-16 en HPV-18 op het moment van vaccinatie (totaal cohort). In totaal werden 776 proefpersonen geïncludeerd in de uitgebreide follow-upstudie (studie 1 extensie) om de langetermijnefficiëntie, immunogeniciteit en veiligheid van CERVARIX te evalueren. Deze onderwerpen worden tot 6,4 jaar gevolgd.
in Studie 1 en studie 1 extensie, met maximaal 6,4 jaar vervolgtijd (gemiddeld 5,9 jaar), was de werkzaamheid tegen CIN2 / 3 of AIS geassocieerd met HPV-16 of HPV-18 bij niet eerder behandelde vrouwen van 15 tot en met 25 jaar 100%(98,67% BI: 28,4; 100). De werkzaamheid tegen 12 maanden persisterende infectie met HPV-16 of HPV-18 was 100% (98,67% BI: 74,4; 100). Het betrouwbaarheidsinterval dat in deze definitieve analyse wordt weerspiegeld, is het resultaat van de statistische correctie voor de eerder uitgevoerde analyses.
werkzaamheid tegen HPV-typen 16 en 18, ongeacht huidige infectie of eerdere blootstelling aan HPV-16 of HPV-18
Studie 2
het onderzoek omvatte vrouwen ongeacht HPV-DNA-status(huidige infectie) en serostatus (eerdere blootstelling) aan vaccintypen HPV-16 of HPV-18 bij aanvang. Werkzaamheidsanalyses omvatten laesies die bij vrouwen ontstonden zonder de DNA-status en serostatus bij aanvang, waaronder HPV-infecties die aanwezig waren bij de eerste vaccinatie en die van infecties verkregen na de dosis. 1.In deze populatie, waaronder naïeve (zonder huidige infectie en priorexposure) en niet-naïeve vrouwen, was CERVARIX werkzaam in de preventie vanprecancereuze laesies of AIS geassocieerd met HPV-16 of HPV-18 (Tabel 6).
echter, bij vrouwen HPV-DNA-positief ongeacht serostatusat baseline, was er geen duidelijk bewijs van werkzaamheid tegen pre-kankergezwellen of AIS geassocieerd met HPV-16 of HPV-18 (Tabel 6).
Tabel 6: Efficacy of CERVARIX against DiseaseAssociated with HPV-16 or HPV-18 in Females 15 through 25 Years of Age,Regardless of Current or Prior Exposure to Vaccine HPV Types (Study 2)
| Final Analysis | End-of-Study Analysis | |||||||||
| CERVARIX | Controla | % Efficacy (96.1% CI)b | CERVARIX | Controla | % Efficacy (95% CI) | |||||
| N | n | N | n | N | n | N | n | |||
| CIN1/2/3 or AIS | ||||||||||
| Prophylactic Efficacyc | 5,449 | 3 | 5,436 | 85 | 96.5 (89.0, 99.4) | 5,466 | 5 | 5,452 | 141 | 96.5 (91.6, 98.9) |
| HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined | 641 | 90 | 592 | 92 | 642 | 99 | 593 | 101 | ||
| Regardless of Baseline Statuse | 8,667 | 107 | 8,682 | 240 | 55.5f (43.2, 65.3) | 8,694 | 121 | 8,708 | 324 | 62.9f (54.1, 70.1) |
| CIN2/3 or AIS | ||||||||||
| Prophylactic Efficacyc | 5,449 | 1 | 5,436 | 63 | 98.4 (90.4, 100) | 5,466 | 1 | 5,452 | 97 | 99.0 (94.2, 100) |
| HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined | 641 | 74 | 592 | 73 | 642 | 80 | 593 | 82 | ||
| Regardless of Baseline Statuse | 8,667 | 82 | 8,682 | 174 | 52.8f (37.5, 64.7) | 8,694 | 90 | 8,708 | 228 | 60.7f (49.6, 69.5) |
| CIN3 or AIS | ||||||||||
| Prophylactic Efficacyc | 5,449 | 0 | 5,436 | 13 | 100 (64.7, 100) | 5,466 | 0 | 5,452 | 27 | 100 (85.5, 100) |
| HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined | 641 | 41 | 592 | 38 | 642 | 48 | 593 | 47 | ||
| Regardless of Baseline Statuse | 8,667 | 43 | 8,682 | 65 | 33.6f (-1.1, 56.9) | 8,694 | 51 | 8,708 | 94 | 45.7f (22.9, 62.2) |
| CI = Confidence Interval; n = Number of histopathologicalcases associated with HPV-16 and/or HPV-18. tabel bevat geen ziekte veroorzaakt door niet-vaccin HPV-typen. A hepatitis A vaccin controlegroep . B het betrouwbaarheidsinterval van 96,1% zoals weergegeven in de eindanalyseresultaten van de statistische correctie voor de eerder uitgevoerde tussentijdse analyse.TVC naïef: omvat alle gevaccineerde proefpersonen (die ten minste een dosis vaccin kregen) die een normale cytologie hadden, HPV-DNA-negatief waren voor 14oncogene HPV-typen en seronegatief waren voor HPV-16 en HPV-18 bij aanvang (N).Het tellen van de gevallen begon op Dag 1 na de eerste dosis. dtvc-subset: Hieronder vallen alle gevaccineerde proefpersonen (die ten minste een dosis vaccin kregen) die HPV-DNA-positief waren voor HPV-16 of HPV-18, met betrekking tot serostatus bij aanvang (N). Het tellen van de gevallen begon op Dag 1 na de eerste dosis. E TVC: omvat alle gevaccineerde proefpersonen (die ten minste één dosis vaccin kregen) ongeacht HPV-DNA-status en serostatus bij aanvang (N).Het tellen van de gevallen begon op Dag 1 na de eerste dosis. gefobserveerde werkzaamheid van het vaccin omvat de profylactische werkzaamheid van servarix en de impact van CERVARIX op het verloop van infecties die aanwezig zijn bij de eerste vaccinatie. |
||||||||||
werkzaamheid tegen cervicale ziekte ongeacht HPV-Type, ongeacht huidige of eerdere infectie met vaccin-of niet-vaccin – HPV-typen
Studie 2
de impact van CERVARIX tegen de totale belasting van HPV-gerelateerde cervicale ziekte resulteert uit een combinatie van profylactische werkzaamheid tegen en bijdrage aan de ziekte HPV-16,HPV-18 en niet-vaccin HPV-typen.
in de populatie die naïef was voor oncogene HPV (TVC-naïef) verminderde CERVARIX de totale incidentie van CIN1/2/3 of AIS,CIN2/3 of AIS, andCIN3 of AIS, ongeacht het HPV-DNA-type in de laesie (Tabel 7). In de populatie van naïeve en niet-naïeve vrouwen (TVC) werd de werkzaamheid van het vaccin tegencin1/2/3 of AIS, CIN2/3 of AIS, en CIN3 of AIS aangetoond bij alle vrouwen die geen HPV-DNA-type in de laesie hadden (Tabel 7).
Tabel 7: Werkzaamheid van CERVARIX bij de preventie van CIN orAIS ongeacht welk HPV-Type bij vrouwen van 15 tot en met 25 jaar,ongeacht huidige of eerdere infectie met vaccin-of niet-vaccintypen(Studie 2)
End-of-study analyses werden uitgevoerd om de impact van CERVARIX op CIN2/3 of AIS te beoordelen als gevolg van specifieke niet-vaccintypen. De ATPcohort voor deze analyses omvatte alle proefpersonen, ongeacht de serostatus, die 3 doses CERVARIX ontvingen en DNA-negatief waren voor het specifieke HPV-type atbaseline en maand 6. Deze analyses werden ook uitgevoerd in de TVC-naïeve populatie.
immunogeniciteit
De minimale anti-HPV-titer die een beschermende werkzaamheid verleent, is niet vastgesteld.
de antilichaamrespons op HPV-16 en HPV-18 werd gemeten met behulp van een typespecifieke bindende ELISA (ontwikkeld door GlaxoSmithKline) en een op apseudovirion gebaseerde neutralisatietest (PBNA). Bij een subgroep van proefpersonen die werd getest op HPV-16 en HPV-18, bleek de ELISA te correleren met de PBNA. De schema ‘ s voor deze tests zijn uniek voor elk HPV-type en elke test, dus een vergelijking tussen HPV-typen of-tests is niet geschikt.
duur van de immuunrespons
de duur van de immuniteit na een volledig immunisatieschema met CERVARIX is niet vastgesteld. In Studie 1 en studie 1Extension werd de immuunrespons tegen HPV-16 en HPV-18 tot 76 maanden na dosis 1 geëvalueerd bij vrouwen van 15 tot en met 25 jaar.De door het vaccin geïnduceerde geometrisch gemiddelde titers (GMT ‘ s) voor zowel HPV-16 als HPV-18 bereikten een piek in Maand 7 en bereikten daarna een plateau dat aanhield van maand 18 tot en met maand 76. Op alle tijdstippen was >98% van de proefpersonen seropositief voor bothHPV-16 (≥8 EL.U./ mL, de detectielimiet) en HPV-18 (≥7EL.U. / mL, de aantoonbaarheidsgrens) met ELISA.
in onderzoek 2 werd immunogeniciteit gemeten aan de hand van seropositiviteitspercentages en GMT ‘ s voor ELISA en PBNA (Tabel 8). Het ATP-cohort voor immunogeniciteit omvatte alle Evalueerbare proefpersonen voor wie gegevens over immunogeniciteitsendpuntmetingen beschikbaar waren. Deze omvatten personen voor wie analyseresultaten beschikbaar waren voor antilichamen tegen ten minste één vaccintype.Proefpersonen die tijdens het onderzoek HPV-16-of HPV-18-infectie kregen, werden uitgesloten.
Tabel 8: Persistentie van Anti-HPV-Geometrisch Gemiddelde Titers(GMTs) en Seropositiviteit Tarieven voor HPV-16 en HPV-18 voor InitiallySeronegative Vrouwen 15 tot 25 Jaar (Volgens en-te-Protocol Cohort forImmunogenicitya) (Studie 2)
Overbrugging Van de Werkzaamheid Van Vrouwen Aan Adolescente Meisjes
De immunogeniciteit van CERVARIX werd geëvalueerd in 3clinical studies met 1,275 meisjes van 9 tot 14 jaar die receivedat minste één dosis CERVARIX.
studie 3 (HPV 013) was een dubbelblind, gerandomiseerd,gecontroleerd onderzoek waarin 1035 proefpersonen CERVARIX kregen en 1032 proefpersonen een Hepatitis A-vaccin 360 EL kregen.U. als controlevaccin met een subgroep van proefpersonen geëvalueerd op immunogeniciteit. Alle aanvankelijk seronegatieve personen in de groep die CERVARIX kregen, waren seropositief na vaccinatie,d.w.z. hadden antilichaamspiegels die hoger waren dan de detectielimiet van de test voor bothHPV-16 (≥8 EL.U. / mL) en HPV-18 (≥7 EL.U. / mL) antigenen. De GMT ‘ s voor anti-HPV-16-en anti-HPV-18-antilichamen bij initieel seronegatieve personen worden weergegeven in Tabel 9.
Tabel 9: geometrisch gemiddelde Titers (GMT ‘ s) op maand 7 en 18 voor aanvankelijk seronegatieve vrouwen van 10 tot en met 14 jaar(volgens Protocol Cohort voor Immunogeniciteitya) (studie 3)
In studie 4 (HPV 012) werd de immunogeniciteit van Cervarix toegediend aan meisjes van 10 tot en met 14 jaar vergeleken met die infemales van 15 tot en met 25 jaar. De immuunrespons bij meisjes van 10 tot en met 14 jaar, gemeten één maand na dosis 3, was niet-inferieur aan de immuunrespons die gezien werd voor zowel HPV-16-als HPV-18-antigenen (Tabel 10).
Tabel 10: Geometrisch Gemiddelde Titers (GMTs) andSeropositivity Tarieven van de Maand, 7 voor het Aanvankelijk Seronegatieve Vrouwen 10 through14 Jaar in Vergelijking met Vrouwen 15 tot 25 Jaar (Volgens en-te-ProtocolCohort voor Immunogenicitya) (Studie 4)
In Studie 5, een post-hoc analyse vergeleken theimmunogenicity van CERVARIX toegediend aan meisjes van 9 tot en met 14 jaar (n =68) met die bij vrouwen 15 tot 25 jaar (n = 114). Bij deze aanvankelijk seronegatieve proefpersonen was de immuunrespons bij meisjes van 9 tot en met 14 jaar, gemeten één maand na dosis 3, niet-inferieur aan de immuunrespons die werd waargenomen bij vrouwen van 15 tot en met 25 jaar voor zowel HPV-16-als HPV-18-antigenen. De GMT ‘ s voor anti-HPV-16 en anti-HPV-18 antilichamen in Maand 7 waren 22.261, 3 EL.U. / mL en 7.398, 8 EL.U. / mL,respectievelijk, bij meisjes van 9 tot en met 14 jaar en 10.322, 0 EL.U. / mL en 4.261, 5 EL.U. / mL, respectievelijk, bij vrouwen van 15 tot en met 25 jaar.
Op basis van deze immunogeniciteitsgegevens wordt de werkzaamheid van servarix afgeleid bij meisjes van 9 tot en met 14 jaar.
