PCA voor de NAPL-2 data

Alle vakken in de NAPL-2 monster (302 in totaal, inclusief 19 converters, 163 niet-converters, 120 controles) voltooid een batterij van vijf fMRI paradigma ‘ s op het moment van de aanwerving: een eyes-open resting-state paradigma, een verbale werkgeheugen taak, een episodische geheugen codering taak, een episodische geheugen herstel taak, en een emotionele gezicht matching taak. We gebruikten de expanded Power brain atlas met 270 regionen23, 24 en 25 om functionele hersennetwerken te construeren voor elk individu tijdens elk paradigma, waardoor een totaal van 302 × 5 connectiviteitsmatrices voor de hele hersenen werd gegenereerd, die elk de paarsgewijze connectiviteit vertegenwoordigen tussen de 270 knooppunten voor een bepaald onderwerp en paradigma. Om het bestaan vast te stellen van een gemeenschappelijke functionele hersenarchitectuur onafhankelijk van paradigm16,17, voerden we eerst een PCA-analyse uit op de geconstrueerde connectiviteitsmatrices, met als doel de gedeelde connectiviteitspatronen te extraheren die de meerderheid van de variantie tussen alle paradigma ‘ s voor elk individu kunnen verklaren (Fig. 1). We vonden dat Voor alle drie de bestudeerde groepen, de eerste hoofdcomponent (PC) scores ~70% van de totale variantie in de connectiviteitsmatrices over alle vijf paradigma ‘ s verklaarden (aanvullende Fig 1A). Er waren geen significante verschillen in procent van variantie verklaard tussen groepen (P = 0,16, one-way ANOVA). Bovendien, bij het onderzoeken van elk paradigma afzonderlijk, vonden we dat de rusttoestand, werkgeheugen, episodisch geheugen codering, en emotionele gezicht matching paradigma toonde vergelijkbare factorbelasting op de eerste pc ‘s, terwijl de episodisch geheugen retrieval paradigma had een iets lagere belasting, suggereert een relatief kleinere bijdrage van het geheugen retrieval paradigma aan de eerste pc’ s in vergelijking met andere paradigma ‘ s. Er werden echter geen significante groepsverschillen gevonden in factorbelasting voor elk van de paradigma ‘ s (P > 0,44, eenrichtingsanova, aanvullend Fig 1B), wat suggereert dat alle drie groepen paradigma-wise vergelijkbare bijdragen aan de eerste PC hadden.

NBS voor de eerste Pc ‘ s in de NAPL-2 data

Na de bevestiging dat de eerste PC matrices kan verklaren de meeste variantie tussen de paradigma ‘ s en kan dus dienen als een “state-onafhankelijke” trait matrix voor elke individuele wij de volgende overwogen of er sprake was van een verbinding wijzigingen in deze PC-matrices tussen de groepen. Belangrijk is dat de waarden in een PC-matrix, hoewel ze geen directe maatstaf zijn voor “functionele connectiviteit” zoals die traditioneel wordt gedefinieerd met behulp van correlatiegebaseerde methoden, wel de sterkte weerspiegelen van functionele connectiviteit die voor een bepaald individu wordt gedeeld door alle paradigma ‘ s. Hier noemden we deze waarden als maten van “Cross-paradigma connectiviteit”, om ze te onderscheiden van “functionele connectiviteit” in een meer typische context. Hier werd NBS gebruikt om deze kwestie te onderzoeken volgens vaste procedures die in eerdere studies11,24,26 werden gebruikt. Met name, naast variantie van neurale signalen, kunnen de eerste PC-matrices afgeleid van de PCA-analyse ook signalen vastleggen die verband houden met demografische kenmerken, hoofdbeweging en/of medicatiestatus van proefpersonen, aangezien de variaties met betrekking tot deze variabelen ook consistent aanwezig zijn in paradigma’ s. Om deze verstorende invloeden te verzachten, namen we leeftijd, geslacht, IQ, plaats, mean frame-wise displacement (FD) in alle paradigma ‘ s op, en antipsychotische dosering als hinderregressoren in de NBS-analyse. Na controle voor deze variabelen, merkten we een zeer significant groep effect op een aangesloten netwerk met inbegrip van een totaal van 84 randen koppelen paren van 62 knooppunten die meerdere hersengebieden in het cerebellum, thalamus, en cerebrale cortex (PFWE = 0,005 van 10.000 permutaties, Fig. 2 bis). In het bijzonder, de gebieden in het geïdentificeerde netwerk behoorden tot zeven functionele systemen zoals eerder gedefinieerd 23: subcorticale-cerebellaire (bijv., thalamus, putamen, cerebellum), sensorimotor (bijv., pre – en postcentrale gyri, aanvullend motorisch gebied), visuele (bijv., middelste en inferieure occipitale gyri, inferieure temporale gyrus, linguale gyrus, spoelvormige gyrus), auditieve (bijv., rolandische operculum), standaardmodus (bijv., mediale prefrontale gyrus, hoekige gyrus, precuneous, middelste temporale gyrus), frontoparietale (bijv., superieure en middelste frontale gyri), en aandacht (bijv., superieure en middelste temporale gyri). De PC-scores die de cross-paradigma connectiviteit tussen deze regio ‘ s vertegenwoordigen waren significant hoger bij proefpersonen bij CHR vergeleken met controles, een effect dat significant meer uitgesproken was bij degenen die later omgezet naar psychose dan niet-converters (Fig. 2b), wat een paradigma-onafhankelijke connectiviteitswijziging suggereert die voorafgaat aan het begin van psychose.

om de bevindingen van de NBS beter te interpreteren, hebben we twee vragen verder onderzocht. Ten eerste was, aangezien de tekenen van waarden in de PC-matrices zijn aangepast en mogelijk niet dezelfde zijn als in de oorspronkelijke correlatiematrices, onduidelijk of de hogere Cross-paradigma connectiviteit die in converters werd waargenomen inderdaad hyperconnectiviteit weerspiegelde. Ten tweede was het niet bekend of het gedetecteerde effect werd gedreven door bepaalde paradigma ‘ s. Om deze vragen te beantwoorden, werd het gehele geïdentificeerde netwerk geëxtraheerd uit de oorspronkelijke connectiviteitsmatrices voor elk paradigma en gemiddeld over alle randen in dit netwerk. We vonden een significant groepseffect voor alle vijf paradigma ‘ s op de gemiddelde functionele connectiviteit van dit netwerk (PFWE < 0.04, one-way ANCOVA, Fig. 2c). Evenzo vertoonden de converters de hoogste connectiviteit, gevolgd door de niet-converters, terwijl de controlepersonen de laagste connectiviteit hadden. Bovendien waren de functionele connectiviteitsmaatregelen in alle drie de groepen positief. Deze bevindingen suggereren een cerebello-thalamo-corticale hyperconnectiviteit in converters die niet wordt aangedreven door bepaalde paradigma ‘s, maar eerder, aanwezig in alle paradigma’ s gebruikt in de studie.

associatie met de ernst van de psychose

om mogelijke associaties te onderzoeken tussen de geïdentificeerde netwerkverandering en de ernst van de symptomen van de psychose, voerden we Spearman rangorde correlaties uit tussen de gemiddelde netwerk cross-paradigma connectiviteit en de positieve en desorganisatiescores verkregen uit de schaal van prodromale symptomen (SOPS27). Met name, positieve en desorganisatie symptomen zijn diagnostically specifieker voor psychose dan negatieve en algemene symptomen. We zagen een significante associatie van de netwerkmaat met de desorganisatiesymptomen bij proefpersonen bij CHR (R = 0,17, P = 0,02, Fig. 2d) maar niet bij gezonde controles (P = 0,41). De correlatie tussen de netwerkmaat en positieve symptomen werd in geen van beide groepen significant (P > 0,12). Deze bevindingen suggereren dat de waargenomen hyperconnectiviteit kan worden gerelateerd aan bizarre gedachte en gedrag in individuen met prodromale symptomen.

associatie met de omzettingssnelheid van de psychose

vervolgens werd onderzocht of de waargenomen netwerkverandering die vooraf ging aan het begin van de psychose de tijd tot omzetting in CHR-omzetters voorspelde. Daartoe werd Spearman rangorde correlatie uitgevoerd tussen de gemiddelde netwerk cross-paradigma connectiviteit en het aantal maanden tot conversie na de baseline scan. We zagen een significante correlatie tussen deze twee variabelen (R = -0,48, P = 0,04, Fig. 2e), wat suggereert dat een hogere connectiviteit in het cerebello–thalamo–corticale netwerk een kortere conversietijd voorspelt.

associatie met structurele maatregelen

aangezien de waargenomen veranderingen in de connectiviteit in het cerebello–thalamo–corticale circuit robuust zijn in verschillende paradigma ‘ s, rijst natuurlijk de vraag of deze veranderingen verband houden met structurele verschillen in geïdentificeerde knooppunten in dit circuit, in welk geval de connectiviteitsstatistieken overbodig kunnen zijn met anatomische maatregelen voor het indexeren van het risico op psychose. Om deze vraag te beantwoorden, extraheerden we grijze stofvolumes van alle geïdentificeerde corticale, subcorticale en cerebellaire gebieden uit de verwerkte T1-gewogen beeldgegevens van proefpersonen en correleerden deze metingen met de gemiddelde PC-scores van het geïdentificeerde netwerk met behulp van Pearson correlatie. Onze analyse toonde geen significante associaties aan tussen de functionele connectiviteitsmaten en de structurele grijze massa ‘ s na meervoudige correctie (PFWE > 1). De enige trendniveaureffecten werden getoond in bilaterale thalamus (R = -0,12, Puncorricted = 0.04), wat suggereert dat de waargenomen cerebello–thalamo–corticale hyperconnectiviteit unieke informatie over het risico op psychose overbrengt die niet volledig wordt verklaard door anatomische veranderingen geassocieerd met psychose, en/of kan optreden op het tijdstip voordat de meest uitgesproken structurele veranderingen verschijnen.

Controle van de resultaten in een afgedekte subgroep

om Te bevestigen dat de gedetecteerde netwerk wijzigen is niet te verklaren door demografische en/of klinische variabelen die waren er ook significante verschillen (Aanvullende Tabel 1), voerden we een aanvullende analyse met behulp van een kleine subgroep van de proefpersonen in de NAPL-2 cohort dat waren unmedicated en goed op elkaar afgestemd in termen van demografische gegevens over de uitkomst groepen (zie Aanvullende Tabel 2). De deelsteekproef omvatte in totaal 11 converters, 40 niet-converters en 40 gezonde controles uit de grotere hierboven vermelde steekproef. Hier, net als in de grotere steekproef, zagen we significante groepsverschillen in de cross-paradigma connectiviteit van het geïdentificeerde netwerk (P < 0,001, one-way ANCOVA, aanvullend Fig 3A). Ook hier werden de hoogste waarden getoond in converters, gevolgd door niet-converters en regelaars. Deze gegevens bevestigen verder dat het gedetecteerde hyperconnectiviteitspatroon in converters niet wordt gedreven door groepsverschillen in demografie en medicatie.

Vergelijking tussen de thema ‘ s met 24 maanden klinische follow-up

Aangezien de klinische follow-up tijd in de NAPL-2 monster varieerde tussen individuen, en degenen met een relatief korte duur van de follow-ups meer kans hebben om ook personen die uiteindelijk omzetten, we vergeleken de gemiddelde cross-paradigma connectiviteit van het netwerk geïdentificeerd tussen CHR converters en de CHR-niet-converters die werden gevolgd gedurende minstens 24 maanden in een aanvullende analyse (19 converters en 103 niet-converters). Vergelijkbaar met het resultaat in de gehele steekproef toonde deze aanvullende analyse een significant groepsverschil aan tussen converters en niet-converters (P = 0,004, eenrichtingsancova). Bovendien werd een grotere effectgrootte (Cohen ’s d = 0,76) waargenomen in deze deelsteekproef vergeleken met die in de gehele steekproef (Cohen’ s d = 0,68), wat erop wijst dat de waargenomen hyperconnectiviteit in de NAPLS-2-steekproef eigenlijk kan worden onderschat.

specificiteit van het waargenomen netwerk

aangezien het geïdentificeerde netwerk in totaal 84 randen omvatte, roept de relatief grote omvang van dit netwerk de vraag op of een dergelijke verandering randspecifiek of eerder generiek was in de hele hersenen. Hier hebben we een extra permutatietest uitgevoerd om de specificiteit van het geïdentificeerde netwerk te onderzoeken. Specifiek, tijdens elke permutatie, selecteerden we willekeurig 84 randen uit de PC-matrices en vergeleken de groepsverschillen op de middelen van deze geselecteerde randen. De hele procedure is 10.000 keer herhaald. We vonden dat geen van de P-waarden afgeleid van de 10.000 permutaties statistische significantie bereikten na Bonferroni correctie (aanvullende Fig. 4). In schril contrast, het waargenomen netwerk was zeer significant, zelfs na Bonferroni correctie voor de 10.000 permutaties. Deze aanvullende analyse ondersteunt de specificiteit van het geïdentificeerde netwerk in de voorspelling van psychose, waaruit blijkt dat het niet wordt gedreven door effecten op mondiaal niveau.

NBS-analyse van de gegevens in rusttoestand

om te beoordelen of de waargenomen netwerkhyperconnectiviteit gewoon een weerspiegeling was van een afwijking in rusttoestand (in welk geval de PCA-analyse overbodig zou zijn), voerden we een aanvullende NBS-analyse uit uitsluitend op de gegevens in rusttoestand. Deze analyse toonde geen significante verschillen aan tussen de uitkomstgroepen, wat suggereert dat de waargenomen netwerkverandering alleen detecteerbaar is wanneer het over meerdere paradigma ‘ s instort in plaats van tijdens rust .

associatie met hoofdmotieparameters

om er verder zeker van te zijn dat de gedetecteerde netwerkafwijking niet werd veroorzaakt door hoofdmotieverschillen tussen groepen, hebben we een aanvullende analyse uitgevoerd om de mogelijke associatie te testen tussen de waargenomen netwerkmetrics en frame-wise verplaatsingswaarden voor alle individuen in de napls-2-steekproef met behulp van Spearman rangorde-correlatie. Deze analyse toonde geen significante correlatie aan tussen de twee variabelen (R = 0,08, P = 0.17), wat het argument ondersteunt dat de gedetecteerde netwerkafwijking waarschijnlijk niet wordt veroorzaakt door verschillen in hoofdbeweging tussen groepen.

aanwezigheid van netwerkhyperconnectiviteit in de CNP-gegevens

om te bevestigen dat de gedetecteerde netwerkhyperconnectiviteit een “eigenschap” afwijking is voor psychose, hebben we de aanwezigheid van een dergelijke verandering verder onderzocht in een onafhankelijke steekproef met multi-paradigma fMRI-gegevens verkregen van drie klinische populaties (SZ, BD en ADHD) en gezonde controles (aanvullende tabel 3). De proefpersonen in de CNP-steekproef voltooiden enkele of alle zeven paradigma ‘ s die door de cohort worden gebruikt: een eyes-open resting-state paradigma, een “ballon-analoog” risicotaak, een ruimtelijk werkgeheugent taak, een taak voor het coderen van episodisch geheugen, een taak voor het ophalen van episodisch geheugen, Een “Go–No Go” stopsignaaltaak en een taak voor het wisselen van kleur-vormtaak. Volgens dezelfde hierboven beschreven procedures berekenden we de eerste PC-scores voor de correlatiematrices over alle paradigma ‘ s en extraheerden we de waarden uit hetzelfde netwerk voor elk individu (aanvullende Figuur 2). Zoals verwacht, merkten we een significant groepseffect op de netwerk cross-paradigma connectiviteit na controle voor leeftijd, geslacht, IQ, gemiddelde FD en antipsychotische dosering (P = 0,025, one-way ANCOVA, Fig. 3a). Dit effect werd specifiek veroorzaakt door de verschillen tussen de SZ-groep en de HC-groep (PBonferroni = 0,024, post-hoc t-test), maar niet tussen de andere groepen (PBonferroni > 0,26, post-hoc t-test). Bovendien neigde er een gradiëntstijging van de mate van hyperconnectiviteit in het geïdentificeerde netwerk met de toename van de prevalentie van psychotische symptomen in de populaties (zodanig dat SZ > BD > ADHD > HC). Deze bevindingen suggereren een psychose-specifieke functionele neurale signatuur bij patiënten, in het bijzonder die met SZ.

om verder Te controleren of de koppeling tussen het netwerk hyperconnectivity en de desorganisatie symptomen, zoals die geïdentificeerd is in de NAPL-2 monster, Spearman rank-order correlaties werden uitgevoerd voor het netwerk cross-paradigma connectiviteit maatregelen op elk van de vier kwadranten (hallucinaties, wanen, bizar gedrag, dacht stoornis) van de Schaal voor de Beoordeling van Positieve Symptomen (SAPS28) bij patiënten met SZ. In overeenstemming met de bevinding in het NAPLS-2-Monster, toonde het resultaat een significante correlatie aan tussen de netwerkmaat en de thought disorder subschaal scores (R = 0,30, P = 0,035, Fig. 3b). De correlaties met andere subschalen bereikten geen statistische significantie (P > 0,30), wat suggereert dat de waargenomen netwerkverandering specifiek gerelateerd kan zijn aan ongeorganiseerd denken en spreken bij patiënten.

vergelijkbaar met de procedures die in het NAPLS-2-Monster werden gebruikt, bevestigden we ook de bevindingen in een demografisch overeenkomende subsample van het CNP-cohort met 27 patiënten met SZ, 27 patiënten met BD, 27 patiënten met ADHD en 27 HCs (aanvullende tabel 4). Hetzelfde groepseffect werd opnieuw vastgesteld (P = 0,016, one-way ANCOVA, aanvullend Fig 3B), wat weer werd veroorzaakt door de verschillen tussen de SZ-groep en de HC-groep (PBonferroni = 0,033, post-hoc t-test) maar niet tussen de andere groepen (PBonferroni > 0,06, post-hoc t-test). Deze bevindingen suggereren dat de gedetecteerde connectiviteitsverschillen in de grotere steekproef waarschijnlijk niet het gevolg zijn van ongeëvenaarde Demografie tussen groepen. Aangemoedigd door deze resultaten, voerden we verder een receiver operating characteristic (ROC) curve analyse uit om het vermogen te testen om het hyperconnectiviteitspatroon te gebruiken dat is ontdekt in de NAPLS-2-gegevens om patiënten met SZ te onderscheiden van de controles in het totale CNP-Monster. Onze analyse toonde een oppervlakte onder curve (AUC) aan van 0,64 (P = 0,003 van 10.000 permutaties, Fig. 3c), verder ondersteunend een verandering van de eigenschap hyperconnectiviteit die potentieel voor psychosisvoorspelling en karakterisering kan worden gebruikt.