oxidatieve Stress (Overview)
cellulaire stress, waaronder oxidatieve stress, apoptose en gut-derived lipopolysaccharide (LPS), triggeren een ontstekingsreactie en progressieve leverbeschadiging (Csak et al., 2011). Chronische oxidatieve stress is gemeld om te worden gecorreleerd met een verscheidenheid van pathologieën, zoals kwaadaardige ziekten, diabetes mellitus, atherosclerose, en chronische inflammatoire ziekten, evenals met veroudering. In termen van NASH progressie–gerelateerde factoren, oxidatieve stress is een van de meest onderzochte cellulaire stress reactie. Wanneer overtollig ROS wordt geproduceerd, of de endogene antioxidantcapaciteit wordt verminderd, veroorzaakt willekeurige oxidatie schadelijke effecten die resulteren in oxidatieve stress (Ohta, 2014). Met name ROS gegenereerd tijdens het vrije vetzuurmetabolisme in microsomen, peroxisomen en mitochondriën vormen een gevestigde bron van oxidatieve stress (Pessayre, 2007). Vrije vetzuren worden meestal geproduceerd door hydrolyse van triglyceriden. Triglyceriden zijn het belangrijkste lipidentype dat wordt opgeslagen in de lever van patiënten met NAFLD. De toxische oxidatieve stress–producerende lipiden aanwezig in NASH en de niet-toxische lipiden aanwezig in eenvoudige steatose zijn aangetoond verschillend te zijn (Yamaguchi et al., 2007). Diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2) katalyseert de laatste stap in hepatocyt triglyceride biosynthese. Hepatische steatose en het gehalte aan triglyceride in de voeding die in een model van zwaarlijvige muizen met eenvoudige vette lever worden geïnduceerd, worden door dgat2 antisense oligonucleotiden verminderd op een manier die niet correleert met veranderingen in lichaamsgewicht, adipositeit, of insulinegevoeligheid (Yu et al., 2005). Er is echter aangetoond dat een dgat2 antisense oligonucleotide de niveaus van levervrije vetzuren, lipidenoxidantstress, lobulaire Necro-ontsteking en fibrose verhoogt bij muizen die een methionine cholinedeficiënt (MCD) dieet kregen, dat ontsteking en fibrose met hepatische steatose genereerde, terwijl het levertriglyceridegehalte daalde (Yamaguchi et al., 2007). Deze resultaten suggereren dat de pathogenese van steatose in eenvoudige leververvetting en in NASH anders is. Menselijke genetische variabiliteit analyse van lifestyle interventie heeft aangetoond dat dgat2 gen polymorfisme gerelateerd is aan een afname van levervet, terwijl veranderingen in insulineresistentie niet gecorreleerd zijn (Kantartzis et al., 2009). Omdat de PNPLA–3-gerelateerde NASH niet vaak correleert met insulineresistentie, kunnen ze een correlatie hebben met het dgat2 fenotype.mitochondriën zijn de belangrijkste cellulaire bron van ROS, en mitochondriale disfunctie kan daarom een centrale rol spelen in de pathologische mechanismen van NASH (Takaki et al., 2014). Inderdaad, ultrastructurele veranderingen, stoornis van ATP synthese, en verhoogde Ros productie zijn gemeld in lever mitochondria van NASH patiënten evenals in een knaagdier NASH model (Cortez-Pinto et al., 1999; Serviddio et al., 2008). De elektronenlekkage van de mitochondrial elektronentransportketen produceert superoxide anionradicalen, die de eerste stap in de generatie van ROS is. Superoxide dismutase zet enzymatisch superoxide anionradicalen om in waterstofperoxide. Onder fysiologische omstandigheden, zou dit waterstofperoxide worden omgezet in water; nochtans, kan het aan hoogst giftige waterstofradicalen via de reactie Fenton of Weiss in aanwezigheid van metalen, zoals Fe2+ of Cu+worden gemetaboliseerd.
overmatige ijzeraccumulatie in de lever wordt verondersteld een van de oorzaken te zijn van verhoogde oxidatieve stress. Er is aangetoond dat ijzer werkt als een oxidatieve stress-inducerend metaal via de productie van waterstofradicalen. Ijzerstapeling wordt vaak waargenomen in NAFLD (Mendler et al., 1999) en een derde tot de helft van de patiënten met NAFLD vertonen verhoogd ferritine. Ijzer wordt afgezet in Kupffer cellen evenals in hepatocyten in een patroon dat histologisch verschilt van de afzetting in hepatocyten die prominent in de genetische ijzeropslag ziekten (Turlin et al., 2001; Nelson et al., 2011). Het ijzergehalte in de lever vertoonde echter een lichte stijging, terwijl ferritine een sterke stijging van NAFLD vertoonde. Dit laatste resultaat is waarschijnlijk omdat ferritine ook bij NASH verhoogd kan worden als gevolg van inductie via hepatische inflammatoire reacties. De aan ijzermetabolisme gerelateerde genexpressie in de lever is gemeld van verschillende instituten. De ijzeropnamegerelateerde moleculen, divalent metal transporter 1 (DMT-1) en transferrinereceptor 1, en expressie van het ijzeropnameregulerende molecuul hepcidin, werden in de NAFLD-lever (Barisani et al., 2008). Hepcidin wordt verondersteld om één van de belangrijkste peptides voor vermindering van ijzerabsorptie te zijn. Hepcidin hecht zich aan en vermindert de expressie van ferroportine (FPN) dat ijzer uit het apicale gebied van intestinale epitheliale cellen exporteert, wat resulteert in een vermindering van de ijzerexport naar het bloed. Verschillende rapporten hebben bevestigd dat hepcidin mRNA-expressie of serumpeptidespiegels zijn verhoogd bij NAFLD-patiënten, terwijl ook is gemeld dat de serumhepcidin-spiegel correleert met de body mass index maar niet met de aanwezigheid van NAFLD (Vuppalanchi et al., 2014). De rol van deze aan ijzermetabolisme gerelateerde genen in de pathogenese van NAFLD kan heterogeen zijn aangezien NAFLD zelf een heterogene ziekte–entiteit is. Het is waarschijnlijk dat een bepaald percentage NAFLD bij patiënten gecorreleerd zou zijn met ijzerdepositie en gerelateerde genexpressie, die beïnvloed zou kunnen worden door ijzerreductiebehandeling.
een toename van ijzer in het lichaam correleert met insulineresistentie en insulinesecretiedefecten (Pietrangelo, 2004). Insuline receptor activiteit werd geremd door ijzer, en ijzerchelatie hersteld insuline receptor signalering, wat suggereert dat ijzer was de oorzaak van de insulineresistentie (Dongiovanni et al., 2008). Bovendien induceerde ijzerstapeling visceraal vetweefsel, antioxidant catalase 1 of Sod2 genexpressie en hepatische productie van het ijzer regulerende peptide hepcidin, die suppressor van cytokine signaling-3 induceerde en LPL verminderde (Dongiovanni et al., 2013). Deze resultaten wijzen erop dat ijzer of ijzer-geïnduceerde hepcidin oxidatieve stress en insulineresistentie zonder hoog vet of hoge glucose diëten kan induceren. Ijzerhomeostase heeft een belangrijke plaats in NAFLD pathogenese omdat het betrokken is bij insulineresistentie en oxidatieve stress gerelateerde ziekte.
het mitochondriale proliferatie-en differentiatieprogramma kan bij NASH worden aangetast. Dalingen in mitochondriaal DNA en in mitochondriaal DNA-gecodeerde polypeptiden zijn representatieve bevindingen in NASH, terwijl mitochondriaal DNA gehalte is verhoogd in eenvoudige vettige lever (Chiappini et al., 2006). De complementaire toename van mitochondriaal DNA in eenvoudige leververvetting kan helpen om de lever te beschermen tegen ontsteking en fibrose, terwijl mitochondriaal DNA afname in NASH progressieve ontsteking en fibrose met verstoring van de normale hepatocytenfunctie induceert.een van de belangrijkste regulatoren van mitochondriale biogenese is de transcriptie coactivator PPAR-ɣ-coactivator-1α (PGC-1α) (Scarpulla, 2011) die het grote aantal genen coördineert dat nodig is voor mitochondriale biogenese. De activiteit van PGC-1α is verminderd in de vettige lever, wat resulteert in verminderde mitochondriale biogenese (Aharoni-Simon et al., 2011). In NASH-gerelateerde HCC modellen werd PGC-1α downregulated in vergelijking met niet-tumoreuze weefsels, waardoor het belang ervan in het normale hepatocyt fenotype (Wang et al., 2012).
hoewel ROS als toxisch wordt beschouwd zoals hierboven beschreven, is onlangs gebleken dat ROS zoals waterstofperoxide een fysiologische rol speelt die belangrijk is voor het behoud van een gezonde conditie. Er is aangetoond dat waterstofperoxide nodig is voor cytokine, insuline, groeifactor, nucleaire factor kappa B (NF-kB) en c-JUN-n-terminaal kinase 1 (JNK1)-gerelateerde pathway activering. Bovendien kan waterstofperoxide enzymen induceren die betrokken zijn bij antioxidantsystemen of het aangeboren immuunsysteem induceren tegen intracellulaire bacteriën (West et al., 2011). Waterstofperoxide is ook vereist voor intacte autofagosoom rijping en intacte autofagie, die nodig zijn voor het proces van afbraak van verouderde en defecte cellulaire organellen (Qiao et al., 2015). Deze bevindingen suggereren dat hoewel NASH behandeld zou kunnen worden met antioxidanten, deze behandeling fysiologische ROS zou moeten behouden. Hoewel toediening van een eenvoudige antioxidant zoals vitamine E is aangetoond effectief te zijn voor NASH in een relatief korte duur prospectieve studie, is de lange termijn evaluatie van deze behandeling nog steeds aan de gang. Daarnaast is er al een waarschuwing dat antioxidant behandeling een negatieve invloed heeft op cerebrovasculaire aandoeningen en kankerpreventie. Een meta-analyse van de effecten van vitamine E op beroerte toonde een vermindering van 10% van ischemische beroerte vergezeld van een toename van 22% van hemorragische beroerte. Bovendien zullen standaard antioxidanten waarschijnlijk bijdragen aan de progressie van kanker (Watson, 2013). Omdat NAFLD ook vaak betrokken is bij het metabool syndroom, is een risicobeoordeling van de cerebrovasculaire ziekte vereist voordat vitamine E wordt toegediend. Oxidatieve stress is een schadelijke gebeurtenis voor de ontwikkeling van kanker, en heeft bovendien een belangrijke rol in de preventie van kanker. Stamcel-achtige kankercellen hebben krachtige antioxidatieve eigenschappen die hen beschermen tegen oxidatieve stress en zo voorkomen dat hun apoptose (Yae et al., 2012). Oxidatieve stress van normale cellen kan een overgang naar een fenotype van kankercellen veroorzaken dat zeer resistent is tegen verdere oxidatieve stress. Inductie van oxidatieve stress is een benadering die wordt onderzocht als een kankerbehandeling in verschillende klinische studies (Trachootham et al., 2009). Deze benadering is echter waarschijnlijk toxisch voor normale cellen en kan leiden tot de inductie van verdere carcinogenese. Oxidatieve stress moet dus gecontroleerd worden op basis van klinische omstandigheden.
recente kennis over het belang van Ros-gerelateerde fysiologische rollen stimuleert therapeutische benaderingen om de balans van oxidatieve tot antioxidatieve stress te controleren, in plaats van alleen ros te wissen.
