Wat is cellulaire & gentherapie?
genen worden door de NIH gedefinieerd als de ” fysische en functionele basiseenheid van erfelijkheid.”We ontvangen deze waardevolle DNA-sequenties van onze ouders, maar genen gaan veel verder dan erfelijkheid. Genen zijn code voor de creatie van alle eiwitten in levende organismen en dienen als de metaforische handleiding voor de eiwitten van ons lichaam.
Deze set instructies legt de basis voor de informele bouwstenen van life: cells. Ontbrekende secties of pagina ‘ s in deze handleiding, bekend als genetische mutaties, kunnen ernstige disfuncties veroorzaken op genetisch of cellulair niveau. Deze disfuncties, indien ernstig genoeg, kunnen zich manifesteren als syndromen of ziekten. Traditionele kleine molecuultherapieën schieten vaak tekort bij de behandeling van dit soort disfuncties. Cellulaire en gentherapieën bieden echter belofte voor onbehandelde syndromen of ziekten veroorzaakt door genetische mutaties.
cellulaire en gentherapieën kunnen de basis leggen voor de volgende grote paradigmaverschuiving in de ontwikkeling van geneesmiddelen. Vergelijkbaar met de manier waarop monoklonale antilichaambehandelingen de behandelingsopties in sommige therapeutische gebieden volledig veranderden, bieden cellulaire en gentherapieën de belofte van het behandelen, en, in sommige gevallen, potentieel het genezen van ziekten die geen huidige standaard van zorg hebben of waar slechts symptomatische behandeling traditioneel beschikbaar was.
Verschillen Tussen cel-en Gentherapie
Volgens Keith Wonnacott, PhD, voormalig Chef van Cellulaire Therapieën Tak van CBER, somatische celtherapie kan worden gedefinieerd als “autologe, allogene of xenogeneic cellen die zijn doorgevoerd, uitgebreid, geselecteerd, farmacologisch behandeld, of anderszins gewijzigd in biologische kenmerken ex vivo te worden toegediend aan mens en van toepassing zijn op de preventie, behandeling, genezing, diagnose of beperken van ziekte of verwondingen.”Met andere woorden, cellulaire therapie is het gebruik van intacte cellen, van de patiënt of een externe bron, om een ziekte te behandelen.
hoewel de doelstellingen van cellulaire en gentherapieën hetzelfde zijn, is de manier waarop deze behandelingen farmacologische effecten hebben verschillend. De FDA definieert gentherapie als een behandeling die ” de expressie van een gen wil wijzigen of manipuleren of de biologische eigenschappen van levende cellen voor therapeutisch gebruik wil veranderen.”
in wezen gebruikt cellulaire therapie werkelijke cellen als therapie, terwijl gentherapie het genetische materiaal van een patiënt verandert om de patiënt zelf gezonde cellen te laten produceren. Hoewel cellulaire en genetische behandelingen op biologisch niveau verschillend werken, worden ze beide gereguleerd door het Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) en het Office of Tissues and Advanced Therapies (OTAT). De FDA heeft een lijst samengesteld van alle door de FDA goedgekeurde cellulaire en Gen therapieën. Enkele voorbeelden van cellulaire en gentherapieën worden hieronder beschreven.
voorbeelden van cellulaire therapieën
terwijl de geschiedenis van cellulaire therapieën begon met de humane hematopoëtische voorlopercel (HPC) navelstrengbloedbehandelingen, was een echt baanbrekende prestatie in cellulaire therapie de uitvinding van chimerische antigeenreceptor T-cel (CAR-T) immunotherapie.
CAR-T therapie omvat meerdere stappen, waarvan de eerste is het oogsten van de eigen cellen T-cellen van een patiënt. De cellen worden dan genetisch veranderd via een virale vector transgene, die verschillende chimerische antigeenreceptoren (CAR) codeert relevant voor de ziekte van belang. De gewijzigde cellen worden dan opnieuw geïnfundeerd in de patiënt (als autologe transplantatie wordt bekend), waar de CAR-T cellen cellen elimineren die het gerichte antigeen uitdrukken. Een paar voorbeelden van CAR-T therapieën worden hieronder vermeld:
Kymriah (tisagenlecleucel)
beschrijving: Kymriah is een CD19-gerichte CAR-T therapie die wordt gebruikt voor de behandeling van specifieke leukemieën en lymfomen (hieronder vermeld) en wordt toegediend via een intraveneuze (IV) infusie.
fabrikant: Novartis
jaar van goedkeuring: 2017
indicaties: 1. Patiënten tot 25 jaar met B-cel voorloper acute lymfoblastische leukemie (ALL) die refractair is of in een tweede of later terugval. 2. Volwassen patiënten met recidiverend of refractair (r/r) groot B-cellymfoom na twee of meer lijnen van systemische therapie, waaronder diffuus groot B-cellymfoom (DLBCL) niet anders gespecificeerd, hooggradig B-cellymfoom en DLBCL voortvloeiend uit folliculair lymfoom
Yescarta (axicabtagene ciloleucel)
beschrijving: Yescarta is een CD19-gerichte CAR-T-therapie die wordt gebruikt voor de behandeling van specifieke B-cellymfomen (hieronder vermeld) en wordt toegediend via een intraveneuze (IV) infusie.
fabrikant: Kite Pharma
jaar van goedkeuring: oktober 2017
indicaties: behandeling van volwassen patiënten met recidiverend of refractair groot B-cellymfoom na twee of meer lijnen van systemische therapie, inclusief diffuus groot B-cellymfoom (DLBCL) niet anders gespecificeerd, primair mediastinaal groot B-cellymfoom, hooggradig B-cellymfoom en DLBCL voortvloeiend uit folliculair lymfoom.
voorbeelden van gentherapie
gentherapie omvat het gebruik van genetisch materiaal om de manier waarop eiwitten worden uitgedrukt te veranderen om ziekte te verzachten of te genezen. De FDA legt 3 mogelijke mechanismen van gentherapie uit, die hieronder worden belicht:
- het Vervangen van een ziekte-veroorzakende gen met een gezonde kopie van het gen
- Inactiveren een ziekte-veroorzakende gen dat niet goed functioneert
- de Invoering van een nieuwe of gewijzigde gen in het lichaam te helpen bij de behandeling van een ziekte
Diverse gen-therapie modaliteiten beschikbaar zijn, en zijn het gebruik van plasmide DNA, virale vectoren (zoals lentivirale en adenoviruses), bacteriële vectoren, het menselijk gen-technologie voor het bewerken (zoals CRISPR-Cas9), en patiënt-afgeleide mobiele gentherapie producten (zoals AUTO-T therapieën). De enige twee directwerkende, door de FDA goedgekeurde gentherapieën worden hieronder vermeld:
Zolgensma (onasemnogene abeparvovec-xioi)
omschrijving: Zolgensma is een op recombinant AAV9 gebaseerde gentherapie die is ontworpen om een kopie te leveren van het gen dat codeert voor het humane survival motor neuron (SMN) eiwit voor de behandeling van spinale spieratrofie (SMA) dat wordt toegediend via IV-infusie.
fabrikant: AveXis
jaar van goedkeuring: 2019
indicaties: Behandeling van pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar met SMA met bi-allelische mutaties in het gen voor overlevingsmotorneuron 1 (SMN1)
Luxturna (voretigene neparvovec-rzyl)
beschrijving: Luxturna is een AAV-gentherapie voor subretinale injectie. Luxturna levert een normaal gen dat codeert voor het humaan retinapigmentepitheliaal 65 kDa-eiwit (RPE65) aan cellen van het netvlies bij personen met verminderde of afwezige niveaus van biologisch actief RPE65.
fabrikant: Spark Therapeutics
jaar van goedkeuring: December 2017
indicaties: Behandeling van patiënten met bevestigde biallelische RPE65‑mutatie-geassocieerde retinale dystrofie. Patiënten moeten levensvatbare netvliescellen hebben zoals bepaald door de behandelend arts(s).
implicaties voor de ontwikkeling van geneesmiddelen
zoals eerder vermeld, kunnen cellulaire en gentherapieën een nieuw paradigma voor de ontwikkeling van geneesmiddelen inluiden. Terwijl de ontwikkeling van deze therapieën nieuw gebied voor zowel Sponsors als de FDA is, aangezien de medische kennis op dit gebied blijft uitbreiden, heeft de FDA een beter begrip over hoe te om de ontwikkelingsweg voor deze soorten behandelingen te regelen en te begeleiden.
de FDA heeft een repository van cellulaire en gentherapie guidances om de ontwikkeling van dergelijke behandelingen te begeleiden. Vóór 2000, was er slechts één beschikbare richtlijn voor menselijke somatische cellulaire en gentherapie. In de afgelopen 20 jaar, een veelheid van guidances zijn vrijgegeven door het Agentschap, met 7 concept guidances worden vrijgegeven in 2020 alleen.
ondanks de onlangs gepubliceerde ontwerprichtlijnen en honderden Open cellulaire en gentherapie-INDs, is er een relatief klein aantal kandidaten die door de FDA marktgoedkeuring hebben gekregen. Het verschil tussen het aantal onderzoekskandidaten en het aantal goedkeuringen in de cel-en gentherapie ruimte benadrukt de noodzaak van deskundig advies en kwantitatieve methodologieën voor het bepalen van de juiste dosis van cellulaire en gentherapie producten.
nieuwe kwantitatieve methoden, zoals kwantitatieve systeemfarmacologie (QSP) en blootstellings‑respons relatieanalyses, in combinatie met traditionele populatiefarmacokinetische analyses, kunnen een leidraad bieden voor doseringsstrategieën om bijwerkingen te verminderen en tegelijkertijd de werkzaamheid te maximaliseren. Dit soort analyses, in combinatie met deskundig advies in het veld, kunnen het verschil zijn tussen een mislukte kandidaat en marktgoedkeuring.
conclusies
cellulaire en gentherapieën gebruiken beide lichaamscellen en genetische informatie om ziekten te bestrijden, maar doen dit op verschillende manieren. De cellulaire therapie gebruikt daadwerkelijke cellen als therapie, terwijl de gentherapie het genetische materiaal van een patiënt verandert. Beide soorten therapieën bieden enorme belofte aan het behandelen en genezen van ziekten die tot voor kort geen behandelingsopties hadden.
hoewel elk programma voor de ontwikkeling van geneesmiddelen valkuilen en onzekerheden kan doorstaan, vormen de ontwikkeling van cellulaire en gentherapieën vaak unieke uitdagingen die verder gaan dan die voor geneesmiddelen met een klein molecuul.de senior consultants en wetenschappers van Nuventra hebben uitgebreide ervaring in de ontwikkeling van cellulaire en gentherapieën. Wat uw ontwikkelingsbehoeften ook zijn-neem contact met ons op om te leren hoe Nuventra u kan helpen uw succes te maximaliseren.
download Blog als PDF
neem contact met ons op
