3.2 toediening van chemotherapeutica
chemotherapie gebruikt voor de behandeling van kanker heeft veel defecten als gevolg van de toxiciteit van de geneesmiddelen voor normale gezonde cellen en ook voor resistentie ontwikkeld door tumorcellen tegen het geneesmiddel tegen kanker . De belangrijkste ongemakken met gebruikte kankerchemotherapie zijn de afwezigheid van specificiteitsdoel aan tumorcellen en dus slecht antitumoreffect. De uitdaging in kankertherapie is om te weten hoe een medicijn intact te leveren aan de cytosol van elke kankercel, het sparen van gezonde cellen.
Er werd aangetoond dat polyargininen ladingen van meer dan 500 Da dragen door moleculaire elektroporatie door het celmembraan, wat een deel van het probleem van de afgifte van het geneesmiddel kan oplossen . Nochtans, kan het gebruik van goed-gekozen linkers en anionen doel kankercellen helpen en aan succesvol vervoegingsproces bijdragen. Bijvoorbeeld, is de CXC chemokine receptor 4 (CXCR4) overexpressed in verschillende soorten kanker, met inbegrip van prostaat, borst, dubbelpunt, en kleincellige longkanker. Snyder et al. de CXCR4 receptor ligand, DV3, gekoppeld aan twee transducible antikankerpeptiden: een p53-activerende peptide (DV3-TATp53C’) en een cyclin-afhankelijke kinase 2 antagonist peptide (DV3-TAT-RxL). De behandeling van tumorcellen die de CXCR4-receptor met of dv3-TATp53C’ of dv3-TAT-RxL gerichte peptiden uitdrukken resulteerde in een verhoging van het doden van tumorcellen in vergelijking met behandeling met niet-gerichte ouderpeptiden . Bovendien wordt hypoxie-induceerbare factor-1 (HIF), de transcriptiefactor die centraal staat in de zuurstofhomeostase, gereguleerd via de zuurstofafhankelijke afbraakdomeinen (ODD) van Zijn α-isovormen (HIFa). De amino-en carboxyl-terminale sequenties van ODD (NODD en CODD) werden gefuseerd tot TAT en geïnjecteerd in sponzen subcutaan geïmplanteerd (s.c.) in muizen door William et al. Zij toonden aan dat deze injectie een duidelijk versnelde lokale angiogenic reactie en inductie van glucosevervoerder-1 genuitdrukking veroorzaakt, waarbij extra therapeutische wegen voor ischemische ziekten worden geopend .
in sommige kankercellen, zoals melanoom (vaak voorkomende oogkanker bij volwassenen), lijkt p53 geremd te zijn door overexpressie van HDM2. Een transducible peptide dat hdm2 en Bcl-2 voor hun capaciteit remt om tumor-specifieke apoptosis in deze cellen te veroorzaken werd getest . In deze studie, werd aangetoond dat anti-Bcl-2 peptide apoptosis in tumorcellen veroorzaakte maar ook veranderlijke niveaus van giftigheid in normale cellen en weefsels veroorzaakte. Integendeel, anti-HDM2 peptide veroorzaakte apoptose in tumorcellen, met weinig effect op normale cellen in een therapeutisch dosisbereik. Dit peptide veroorzaakte ook regressie van retinoblastoom in konijnenogen, met minimale schade aan normale oculaire weefsels. Zij concluderen dat de remming van HDM2 een veelbelovende strategie voor de behandeling van uveaal melanoom en retinoblastoom kan zijn, en dat de strategie een efficiënte technologie voor lokale levering van therapie tegen kanker aan het oog kan zijn.
De meeste patiënten met sporadische niercelcarcinomen (RCC ‘ s) vertonen mutatie van het Hippel-Lindau (VHL) tumorsuppressorgen. Conjugatie van het eiwittransductiedomein van HIV-Tat-eiwit aan de aminozuursequentie (104-123) in het bètadomein van het vhl-genproduct (pVHL) stopte en verminderde vervolgens de proliferatie en invasie van 786-O nierkankercellen in vitro. Trouwens, dagelijkse i.p. injecties met het conjugaat uitgesteld en, in sommige gevallen, veroorzaakt gedeeltelijke regressie van niertumoren die werden geïmplanteerd in de rug van naakte muizen .
Het tumor suppressor gen p16INK4A, een remmer van cdk3 4, wordt vaak geïnactiveerd via intragene mutatie, homozygote deletie en methylation-geassocieerde transcriptionele silencing in een groot aantal humane kankers, voornamelijk bij pancreaskanker. Behandelde dieren met de P16-afgeleide synthetische peptide in combinatie met de antennapedia dragersequentie, waarin we aangeduid als Trojan p16 peptide, toonde verminderde AsPC-1 en BxPC-3 S.c. tumoren, respectievelijk. Aldus, concluderen wij dat Trojan P16 peptide systeem, een gen-georiënteerde peptide aan een peptide vector wordt gekoppeld, functies voor experimentele alvleesklierkanker therapie .
onlangs werd het getoond door Sonia et al. dat de koppeling doxorubicin (Dox) aan drie cel-penetrerende peptides Tat, penetratin, en maurocalcin (Dox-CPPs) is een goede strategie om DOX weerstand in MDA-MB 231 borstkankercellen en CHO cellen te overwinnen (Figuur 3) . We meldden ook dat alle conjugaten celapoptosis in de borstkankerresistente cellen MDA-MB 231 kunnen bevorderen bij lagere concentratie nodig voor Dox alleen. Apoptose-sterfte bleek inderdaad gecorreleerd te zijn met ladder-internucleosomale degradatie, chromatinecontractie, caspase-activering, slechte en Bax-activering door oligomerisatie op het mitochondriale membraan en bevrijding van cytochroom c. ondanks de effectieve Bcl-2-overexpressie in apoptose geïnduceerd door de Dox alleen, bleek een dergelijke potentie onvoldoende te zijn in geval van Dox-CPP-getriggerde celapoptotische dood. Anders, stellen deze resultaten voor dat er andere apoptotic signalerende wegen zijn, onafhankelijk van mitochondrial, die bij Dox-CPP apoptosis worden betrokken. Bovendien is de grotere doeltreffendheid van Dox wanneer gekoppeld aan CPPs niet alleen toe te schrijven aan zijn hogere accumulatie op de cellen maar ook aan het aanzetten tot andere signalerende wegen. Deze routes omvatten doodreceptoren en activering van de JNK-route .
een andere studie onder leiding van Leslie Walker et al. toonde aan dat de geconjugeerde Dox aan zowel ELP als SynB1 tumorontwikkeling in muizen verhindert. In feite, was de conjugatie van Dox aan SynB1-ELP efficiënter in tumorremming onder hyperthermische voorwaarde dan Dox alleen, die twee keer hoger was. Dergelijke conceptie werd beschouwd als hoopvolle peptide kandidaten voor druglevering . De antikankeractiviteit van Dox werd ook versterkt toen een systeem van de druglevering werd geconstrueerd door het ontwikkelen van 25 nm gouden nanosferen (GNSs) geconjugeerd aan vier α-spiraalvormige CPP ‘ s .
een thermisch gevoelige quantum dot die een “on-demand” cellulair opnamegedrag vertoont via temperatuur-geïnduceerde “afscherming / deshielding” van CPP op het oppervlak werd gesynthetiseerd. Poly (N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm) en CPP werden aan hun eindpunten gebiotinyleerd en gelijktijdig geïmmobiliseerd op het oppervlak van streptavidine-gecoate quantum dots (QDs-Strep) via biotine-streptavidine interactie. Namelijk, onder een lagere kritische oplossingstemperatuur (LCST), blokkeerden de gehydrateerde pnipaamketens CPP cellulaire opname. Dit effect werd opgesplitst toen lcst werd opgeheven om CPP-delen toe te staan om op de celoppervlakte te worden blootgesteld, leidend tot het cellulaire begrijpen van QD.
