signaaltransductie en de Ig-α/β (CD79a/CD79b) Heterodimer

De heterodimere signaaltransductie component van het BCR complex dat associeert met mIg is aangeduid als CD79. Het is samengesteld uit een IGA (CD79a) en Igß (CD79b) heterodimer. CD79 is de oorzaak van het vervoer van mIg aan de celoppervlakte en voor het omzetten van BCR signalen in de cel.43,44

CD79a/Iga wordt gecodeerd door CD79a / MB-1 (chromosoom 19q13.2) als een 226 aminozuurglycoproteïne van ongeveer 47 kDa. Het exacte molecuulgewicht hangt af van de mate van glycosylatie. CD79b / B29 (chromosoom 17q23) codeert CD79b/Igß, een 229-aminozuurglycoproteïne van ongeveer 37 kDa. CD79a en CD79b delen een exon-intron structuur, die gelijkaardig is aan dat van de genen die de CD3 TCR coreceptormolecules coderen. Deze overeenkomsten suggereren dat zowel BCR als TCR-coreceptoren het nageslacht zijn van een gemeenschappelijk voorouderlijk gen. Iga en Igß bevatten beide een enkel igsf IG domein (111 residu C-type voor Iga en 129 residu V-type voor Igß). Elk bevat ook een hoogst behouden transmembraandomein en een 61(Iga) of 48(Igß) aminozuur cytoplasmic staart die ook opvallend aminozuur evolutionair behoud tentoonstelt.

Iga en Igß worden uitgedrukt door de vroegste gecommitteerde B-celvoorlopercellen voorafgaand aan de igµ H-keten herschikking. De cd79 heterodimer is waargenomen op het oppervlak van vroege B-cel voorlopercellen in afwezigheid van Igµ, hoewel geen van beide eiwitten vereist is voor voorlopercellen om zich te verbinden aan de B-cellijn.45 Later in ontwikkeling, worden Iga en Igß coexpressed samen met Igs van alle ISO-types op de oppervlakte van cellen van B als rijpe complexe BCR.43 de CD79 proteã nen zijn specifiek voor de lijn van B en worden uitgedrukt door lymphooiesis van B. Dit heeft geleid tot hun gebruik als tellers voor de identificatie van B-cel neoplasmata.46,47

De signaalcapaciteit van zowel Iga als Igß ligt binnen een op immunoreceptor tyrosine gebaseerd activatiemotief(ITAM) dat de consensusvolgorde van D/IxxYxxL (x)7YxxL heeft, waarbij x om het even welk aminozuur is. Gelijkaardige ITAMs worden ook gevonden binnen het cytoplasmic domein van de molecules die met, en signaal voor, de T-cel antigeenreceptor (CD3) en bepaalde Fc receptoren (hoofdstuk 15) associëren. De phosphorylation van beide tyrosines in beide Iga/β ITAMs wordt beschouwd als een verplichte eerste stap in de propagatie van de betrokkenheid van de antigeenreceptor aan de celkern.44,48

Tyrosine-gefosforyleerde ITAMs dienen als efficiënte bindingsplaatsen voor Src – homologie 2 (SH2) domeinen, die binnen een groot aantal cytosolic signalerende molecules aanwezig zijn. Of Iga en Igß kwalitatief verschillende bijdragen leveren aan BCR-signalering of functioneel overbodig zijn, blijft onduidelijk, aangezien er bewijs is om beide standpunten te ondersteunen. Bovendien stelt de hoge graad van evolutionair behoud binnen het niet-ITAM gedeelte van de cytoplasmic domeinen extra voor, nog niet gekarakteriseerd, signalerende rollen voor de cytoplasmic staarten van deze molecules over en boven positief signalerend via ITAMs.

Iga en Igß worden covalent geassocieerd door een disulfidebrug via cysteineresiduen die bestaan binnen de extracellulaire domeinen van IgSF van beide moleculen. De associatie van IgA / β heterodimer met membraangebonden Ig komt door interactie binnen de transmembrane domeinen van deze proteã nen voor.43 het kerncomplex BCR bestaat uit een enkel IG-molecuul geassocieerd met een enkel Iga/β-heterodimer (H2l2/Iga/Igß) (Fig. 4.11).49

een actueel model voor het initiëren van signalen afkomstig van de BCR (zie Fig. 4.11) stelt voor dat antigenen de clustering van BCR-complexen stimuleren, waardoor de lokale dichtheid toeneemt. De toename van de dichtheid leidt tot de overdracht van fosfaatgroepen naar de tyrosineresiduen van de IGA/β-Itam-motieven.44,48

Src-familie tyrosinekinasen, waarvan LYN, FYN en BLK het vaakst betrokken zijn, worden verondersteld verantwoordelijk te zijn voor itamfosforylering na aggregatie van IgA/β. Er is aangetoond dat ze zich fysiek associëren met de heterodimer. Er is gesuggereerd dat slechts een fractie van de tyrosinekinasen van de Src-familie geassocieerd is met de IGA/β-heterodimer en, na aggregatie, transfosforylaat naast elkaar geplaatste heterodimers. Echter, het exacte mechanisme waardoor Iga / β initiële tyrosine fosforylering ondergaat na antigeenbetrokkenheid blijft onzeker. Ongeacht mechanisme, dienen phosphorylated ITAMs later als hoog-affiniteit docking plaatsen voor cytosolic effectormolecules die SH2 domeinen Herbergen. De rekrutering van het SYK tyrosinekinase, via zijn tandem SH2 domeinen, aan dubbel gefosforyleerd IG-α/β ITAMs wordt verondersteld om een volgende stap in het verspreiden van een BCR-bemiddeld signaal te zijn. De associatie van SYK met BCR leidt tot zijn latere tyrosine phosphorylation door of Src-familie of andere kinases van Syk-tyrosine, verdere stijgende kinaseactiviteit. Samen, activeren de gecoördineerde acties van Syk en Src – familie proteã ne tyrosinekinases een verscheidenheid van intracellular signalerende wegen die tot de proliferatie, differentiatie, of dood van de cel kunnen leiden.50