cathepsine L, een lysosomale endopeptidase die in de meeste eukaryotische cellen wordt uitgedrukt, is een lid van de papaïne-achtige familie van cysteïne-proteïnasen.1-3 cathepsine L speelt een belangrijke rol in antigeenverwerking, tumorinvasie en metastase, botresorptie en turnover van intracellulaire en afgescheiden eiwitten die betrokken zijn bij de groeiregulatie.4-6 hoewel algemeen erkend als een lysosomale protease, wordt cathepsine L ook uitgescheiden. Deze breed-spectrum protease is machtig in vernederende verschillende extracellulaire eiwitten (laminins, fibronectine, collageen I en IV, elastine en andere structurele eiwitten van kelder membranen) en als serum eiwitten en cytoplasmatische en nucleaire eiwitten.3,7,8

het cathepsine L-gen wordt geactiveerd door een verscheidenheid aan groeifactoren (PDGF en EGF), tumorpromotors (waaronder v-ras, V-src en v-mos) en second messengers (cAMP).4,9-12 Expressie van cathepsins wordt geregeld door natuurlijke remmers van cathepsins met inbegrip van de pro-peptiden van papaïne-zoals cysteïne proteasen,13 Cystatins, 14,15 en Stefin B. 16,17 Squameus cel carcinoma antigen (SSCA)18 en de menselijke c-Haras p21 (in verband met Cystatin b) is aangetoond specifiek remmen respectievelijk cathepsine L. 19 Het geconserveerde cathelin-als pro-stuk defensins (kleine, kationische antimicrobiële peptiden) die alleen verwijderd tijdens de korrel release, ook remt respectievelijk cathepsine L.20

In tegenstelling tot de precursorvormen van andere papaïne-familieleden, wordt het 43 kDa pro-cathepsine l zelf uit verschillende cellen uitgescheiden. Pro-cathepsine L is het belangrijkste uitgescheiden eiwit van malignant getransformeerde muizenfibroblasten en is ook een van de belangrijkste zure cysteine proteasen in zoogdiercellen.2 de omzetting van het pro-enzym naar de rijpe vorm van cathepsine L wordt beïnvloed door cel-celcontact en extracellulaire matrix (ECM) componenten zoals heparinesulfaat en glycosaminoglycanen.5 de regulatie van het cathepsine l-gen en de extracellulaire functies van uitgescheiden pro-cathepsine L zijn nauw met elkaar verbonden.2

cathepsine L kan tumorcelinvasie en metastase bevorderen door de afbraak van de interstitiële matrix en keldermembranen te katalyseren, waardoor kankercellen lokaal kunnen binnenvallen en metastaseren naar verre plaatsen. Van verschillende tumorvormende cellijnen is bekend dat ze cathepsine L. 21 te veel produceren.het mRNA-niveau van cathepsine L is gerelateerd aan het in vivo metastatische potentieel van malignant getransformeerde cellen.Antisense RNA-remming van cathepsine l-expressie vermindert de tumorgeniciteit in twee kwaadaardige cellijnen (myeloom SP-cellen en L-cellen), wat erop wijst dat cathepsine L een kritische factor is in tumorgroei.Splitsing van cathepsine l activeert urokinase-type plasminogeenactivator (UPA) door hydrolyse.

proteasen nemen deel aan weefseldegradatie en ECM-remodellering aan de top van de pre-ovulatoire follikel, wat uiteindelijk leidt tot follikelruptuur aan de buitenrand van het ovarium en afgifte van de rijpe eicel.Zowel cathepsine L als ADAMTS1 kunnen een cruciale rol spelen in de proteolytische gebeurtenissen van het ovulatieproces.Cathepsine L wordt geïnduceerd in granulosacellen van groeiende follikels door follikelstimulerend hormoon. Hoge niveaus van cathepsine l mRNA worden ook veroorzaakt door luteïniserend hormoon op een progesteronreceptor-afhankelijke manier in pre-ovulatoire follikels.

huidige theorieën suggereren dat longemfyseem ontstaat als gevolg van progressief verlies of ontsporing van longelastine via een proces gemedieerd door elastinolytische enzymen (waaronder cathepsinen B, H, K, L en S) afgeleid van alveolaire macrofagen.27-30 cathepsine l inactiveert proteolytisch secretorische leucoprotease-remmer (SLPI), alfa1-antitrypsine en twee belangrijke proteaseremmers van de luchtwegen.Deze waarnemingen, gecombineerd met het aantonen van verhoogde cathepsine l activiteit in de epitheliale voering vloeistof van de longen van emfyseem patiënten, hebben geleid tot de suggestie dat dit enzym belangrijk kan zijn in de progressie van deze ziekte.

1. Roth, W. et al. (2000) FASEB J. 14:2075.
2. Ishidoh, K. and E. Kominami (1998) Biol. Scheikunde. 379:131.Barrett, A. J. and H. Kirschke (1981) Methods Enzymol. 80 (PtC): 535.Kane, S. E. and M. M. Gottesman (1990)Semin. Kanker Biol. 1:127.
3. Ishidoh, K. and E. Kominami (1995) Biochem. Biophys. Res. Commun. 217:624.
4. Kirschke, H. et al. (1979) Ciba Gevonden. Symp. 75:15.
5. Maciewicz, R. A. et al. (1987) Coll. Relat. Res. 7: 295.
6. Mason, R. W. (1989) Arch. Biochem. Biophys. 273:367.
7. Troen, B. R. et al. (1991)Celgroei Verschillen. 2:23.
8. Gottesman, M. M. and M. E. Sobel (1980) Cell 19:449.
9. Rabin, M. S. et al. (1986) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 83: 357.
10. Gottesman, M. M. (1978) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 75: 2767.
11. Cygler, M. and J. S. Mort (1997) Biochimie 79:645.Sloane, B. F. (1990)Semin. Kanker Biol. 1:137.Sloane, B. F. et al. (1990) Cancer Metastase Rev.9:333.
12. Hall, A. et al. (1995) J. Biol. Scheikunde. 270:5115.
13. Turk, B. et al. (1995) Biological Chemistry Hoppe Seyler 376: 225.
14. Takeda, A. et al. (1995) FEBS Lett. 359:78.
15. Katunuma, N. (1990) Adv.Enzyme Regul. 30:377.
16. Ganz, T. (1994) Ciba gevonden. Symp. 186:62.
17. Gottesman, M. M. and F. Cabral (1981) Biochemistry 20:1659.
18. Denhardt, D. T. et al. (1987) Oncogene 2:55.
19. Kirschke, H. et al. (2000) Eur. J. Cancer 36: 787.
20. Goretzki, L. et al. (1992) FEBS Lett. 297:112.
21. Espey, L. L. en H. Lipner (1994) The Physiology of Reproduction (Knobil, E. N. and J. D. Neill, ed.), PP. 725-780, Raven.
22. Robker, R. L. et al. (2000) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 97: 4689.
23. Takahashi, H. et al. (1993) Am. Eerwaarde Respir. Dis. 147:1562.
24. Shapiro, S. D. et al. (1991) Ann. NY Acad. Sci. 624:69.
25. Chapman, H. A. et al. (1994) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 150: S155.
26. Lesser, M. et al. (1992) Am. Eerwaarde Respir. Dis. 145:661.
27. Taggart, C. C. et al. (2001) J. Biol. Scheikunde. 276:33345.