Abstract

het gebruik van caspaseremmers heeft het bestaan van alternatieve back-celdoodprogramma ‘ s voor apoptose aan het licht gebracht. De breedspectrum-caspaseremmer zVAD-fmk moduleert de drie belangrijkste vormen van celdood. Toevoeging van zVAD-fmk blokkeert apoptotische celdood, sensibiliseert cellen voor necrotische celdood en induceert autofagische celdood. Verscheidene studies hebben een cruciale rol voor het kinase RIP1 en het complex van de adenosinenucleotidetranslocator (ANT)–cyclophilin d (CypD) in necrotic celdood getoond. Het onderliggende mechanisme van Zvad–fmk-gemedieerde sensibilisatie voor necrotische celdood omvat de inhibitie van caspase–8-gemedieerde proteolyse van RIP1 en verstoring van de ANT-CypD-interactie. RIP1 is ook betrokken bij autophagic celdood. Caspaseremmers en knockdown studies hebben negatieve rollen voor catalase en caspase-8 in autophagic celdood onthuld. De positieve rol van RIP1 en de negatieve rol van caspase-8 in zowel necrotische als autofagische celdood suggereren dat de routes van deze twee types van celdood met elkaar verbonden zijn. Necrotische celdood vertegenwoordigt een snelle cellulaire reactie die mitochondrial reactieve zuurstofspecies (ROS) productie, verminderde concentratie adenosine trifosfaat, en andere cellulaire beledigingen impliceert, terwijl autophagic celdood eerst als overlevingspoging begint door Ros-beschadigde mitochondria op te ruimen. Nochtans, wanneer dit proces bovenmatig voorkomt, wordt autophagy zelf cytotoxic en leidt uiteindelijk tot autophagic celdood. Een beter begrip van de moleculaire mechanismen van deze alternatieve celdoodwegen kan therapeutische hulpmiddelen bieden om celdood te bestrijden die geassocieerd wordt met neurodegeneratieve ziekten, ischemie-reperfusie pathologieën en infectieziekten, en kan ook de ontwikkeling van alternatieve cytotoxische strategieën in kankerbehandeling vergemakkelijken.