Abstract
hartglycosiden (waartoe een klasse van geneesmiddelen met de naam cardenolides behoort) worden al eeuwenlang gebruikt voor de behandeling van hartfalen. Digoxine, dat wordt verkregen uit Digitalis lanata, is de meest voorgeschreven vorm van hartglycoside omdat het oraal actief is. In een aantal rapporten is al de nadruk gelegd op de potentiële rol van cardiotone steroïden als waardevolle antikankermiddelen, zoals Bijvoorbeeld door Stenkvist voor borstkankerpatiënten (anti-Cancer Drugs 2001). Een ethanolisch extract van Nerium oleander verrijkt met Oleandrine (Xenavex) is nu in Fase I/II klinische studies. We ontdekten een nieuwe cardenolide (2″-oxovorucharine) in een Afrikaanse plant (van Quaquebeke et al., J Med Chem 2005). De acute maximale getolereerde dosis (MTD) bij muizen voor 2″-oxovorusharine is vergelijkbaar met de acute MTD ‘ s die zijn waargenomen voor andere hartglycosiden zoals ouabain, digitoxine en oleandrine, d.w.z. variërend tussen 5 en 10 mg/kg, en leidt daarom tot zwakke in vivo therapeutische indices. We zijn erin geslaagd, door middel van medicinale chemie, in het verminderen van meer dan tien keer deze MTD-index voor 2 ” – oxovorusharin met behoud van zijn uitzonderlijke anti-tumor activiteit intact, waardoor tien keer de potentiële therapeutische index van deze nieuwe hemisynthetische verbinding die we unbs1450 (van Quaquebeke et al., J Med Chem 2005). We geven hier een gedetailleerd overzicht van de in vivo gegevens verkregen met deze verbinding in 11 humane xenotransplantaatmodellen (5 subcutane en 6 orthotopische) van 8 histologische types. UNBS1450-geïnduceerde anti-tumor activiteit werd geanalyseerd in termen van tumorgroei remming in het geval van subcutane xenotransplantaat modellen en in termen van verhoging van de overlevingsperioden van tumor-dragende immunodeficiënte muizen in het geval van orthotopische xenotransplantaat modellen. De actieve in vivo doses die werden gebruikt voor chronische behandeling met UNBS1450 varieerden tussen 5 en 10 mg, d.w.z. onder een tiende van de MTD-waarde. UNBS1450 was actief i. p., i.v. and orally. UNBS1450 was more active than taxol, oxaliplatin and irinotecan in NSCLC xenografts, than mitoxantrone in prostate xenografts and than temozolomide in glioblastoma xenografts. UNBS1450 was as active as adriamycin and irinotecan in breast and melanoma xenografts respectively. UNBS1450 was either weakly or not active in head and neck and pancreas cancer xenografts. UNBS1450 significantly synergized the anti-tumor effects of irinotecan in an orthotopic colon cancer xenograft. Het algemene werkingsmechanisme dat met de unbs1450-bemiddelde anti-tumorgevolgen kan worden geassocieerd heeft betrekking op de desorganisatie van actin cytoskeleton die door de band van UNBS1450 aan de natriumpomp bij het cellulaire membraan voorkomen, een proces dat een aanhoudende verhoging van intracellular calciumconcentratie genereert. UNBS1450 kan dus worden beschouwd als een anti-migratie (omdat het actin cytoskeleton essentieel is voor de migratie van kankercellen) en een cytostatisch (omdat het actin cytoskeleton essentieel is tijdens cytokinesis) geneesmiddel.
