Carbapenems zijn krachtige β-lactamantibiotica die worden gebruikt voor de behandeling van ernstige infecties in ziekenhuizen. In vergelijking met penicillinen, cefalosporinen of β-lactam/β-lactamaseremmer hebben zij een breed antimicrobieel spectrum dat grampositieve (bijv. imipenem, doripenem) en gramnegatieve bacteriën (bijv. meropenem, ertapenem) omvat. Imipenem en meropenem hebben een betere activiteit tegen P. aeruginosa, terwijl imipenem en doripenem betere activiteit hebben dan meropenem tegen Acinetobacter baumannii. Doripenem heeft de laagste MIC tegen P. aeruginosa en A. baumannii in vergelijking met imipenem en meropenem, en is het minst gevoelig voor hydrolyse door carbapenemases.
om op PBP ‘ s in te werken, moeten carbapenems via de buitenste membraaneiwitten (porinen) in de wand van gramnegatieve bacteriën terechtkomen. Het binden aan verschillende PBPs, remmen zij de synthese van celwand definitief leidend tot de dood van bacterie .
carbapenemresistentie bij gramnegatieve bacteriën kan het gevolg zijn van de productie van een β-lactamase, expressie van effluxpompen, porineverlies en veranderingen in PBP ‘ s. Aangezien β-lactams, met inbegrip van carbapenem – achtige verbindingen, natuurlijke producten zijn van verschillende omgevingsbacteriën en-schimmels, wordt verondersteld dat andere bacteriën hun intrinsieke β-lactamase begonnen te produceren om hen selectief voordeel voor overleving te geven. Aldus, kunnen verscheidene genen die verschillende carbapenemases coderen in milieubacteriën zoals Bacillus anthracis, Serratia fonticola, Pseudomonas cepacia, of Acinetobacter spp worden gevonden. als deel van hun chromosoom . Een verdere stap in deze evolutie van resistentie was de ontsnapping van carbapenemase die genen codeert naar mobiele genetische elementen (plasmiden, transposons) die de mogelijkheid bieden van een succesvolle horizontale verspreiding van resistentiegenen, zelfs tussen verschillende geslachten .
sinds deze ontdekking werden carbapenemases een globaal probleem. Volgens de Ambler classificatie (gebaseerd op structurele overeenkomsten) behoren ze tot de klassen A, B en D . Klasse A carbapenemasen bevatten serine op hun actieve plaats en kunnen alle β-lactamen, waaronder aztreonam, hydrolyseren. In deze groep carbapenemasen zijn de enzymen Sme (Sme-1 tot en met Sme-3), IMI (IMI-1 tot en met IMI-3), NmcA en SFC-1 meestal chromosomaal gecodeerd, terwijl KPC (KPC-2 tot en met KPC-13) en GES (GES-1 tot en met GES-20) plasmide gecodeerd zijn. Dominante carbapenemase uit deze groep is KPC, geïdentificeerd in 1996 in Noord-Caroline, VS, die nu vele regionale uitbraken veroorzaakt, met endemiciteit in noordoostelijk deel van de VS, Israël, China, Porto Rico, Colombia en Griekenland, en steeds meer en meer prevalent in heel Europa . Naast K. pneumoniae, vertegenwoordigd door een overheersende kloon (ST258), is het gevonden in andere Enterobacteriaceae, evenals in P. aeruginosa en A. baumannii-calcoaceticus complexen. Het is soms moeilijk te herkennen omdat MICs aan carbapenems in veel gevallen lager zijn dan de breekpunten . Klasse B carbapenemases zijn ook bekend als metallo-β-lactamase(MBL) omdat ze metaalion (s) in hun actieve site bevatten. Naast die chromosomaal gelokaliseerd in omgevingsbacteriën (Bacillus cereus-BCI, Bcii, Aeromonas spp.-CphA, en S. maltophilia-L1), verworven MBL coderen genen worden vaak gelokaliseerd in Gen cassettes binnen integron, die deel uitmaken van een plasmide of chromosoom. Eerst beschreven verworven MBLs waren in Japan in 1991, zogenaamde IMP-enzymen (er zijn nu meer dan 30 derivaten), en zijn nog steeds dominant MBLs in Aziatische continent veroorzaken voornamelijk sporadische uitbraken . VIM-enzymen (er zijn nu meer dan 30 derivaten) werden eerst beschreven in P. aeruginosa maar kwamen later ook voor in Enterobacteriaceae en verspreidden zich snel over heel Europa, wat uitbraken veroorzaakte in veel mediterrane landen (zoals Griekenland, Italië en Turkije). VIM metallo-β-lactamase is nu de meest voorkomende carbapenemase die zich wereldwijd verspreidt en, hoewel grotendeels verbonden met P. aeruginosa, wordt nu vaker gemeld van Enterobacteriaceae uit Mediterrane landen, met name Griekenland en Turkije, met de beschrijving van vele panresistente stammen . Een ander zorgwekkend metalloenzym ontstond uit India in 2008, namelijk New-Delhi MBL (NDM-1; tot nu toe zijn er meer dan tien varianten beschreven) en verspreidde zich snel over het Indiase subcontinent in de daaropvolgende jaren. NDM-enzymen worden meestal niet alleen geassocieerd met niet-klonaal gerelateerde isolaten van K. pneumoniae en E. coli, maar ook beschreven in P. aeruginosa en A. baumannii . Naast bewezen feiten dat deze enzymen aanwezig zijn in isolaten die zich verspreiden in de omgeving en in de algemene bevolking worden gedragen door enterische flora, versterkt de omvang van het probleem het enorme bevolkingsreservoir van Indiaas subcontinent en Midden-Azië dat zich over de hele wereld beweegt en de resistentiegenen verder verspreidt . Een andere nieuwe bron van die enzymen zou de Balkan kunnen zijn . Oxacillinasen uit moleculaire Klasse D die carbapenemase-activiteit aantonen, worden vaak gevonden in Acinetobacter spp. Ze zijn verdeeld in de meest wereldwijd verspreide OXA-23-groep, ook gevonden in milieu-isolaat van Acinetobacter spp. suggereert de mogelijke natuurlijke en niet nosocomiale bron van deze genen, OXA-24 groep, niet zo wijdverspreid als OXA-23, meestal beschreven in Europa en de VS, en OXA-58 groep, beschreven in verschillende uitbraken over de hele wereld . Het probleem werd meer globaal met de ontdekking van OXA-48 in Enterobacteriaceae, in het bijzonder in K. pneumoniae en in mindere mate in E. coli, verspreid over de hele wereld, maar vooral in landen dicht bij de Middellandse Zee .
Carbapenemase-producerende gramnegatieve bacteriën kunnen een breed spectrum van infecties veroorzaken, waaronder bacteriëmie, nosocomiale pneumonie, wondinfecties, endocarditis en urineweginfecties. Deze infecties worden vaak geassocieerd met falen van de behandeling, langdurig verblijf in het ziekenhuis en hoge mortaliteit; bijvoorbeeld, de toe te schrijven mortaliteit voor carbapenem resistente P. aeruginosa infecties varieerde tussen 51,2% en 95% .
idealiter moeten de methoden voor de bepaling van carbapenemase een korte doorlooptijd hebben om een tijdige uitvoering van de controlemaatregelen te garanderen. Dit kan worden betwist door moeilijkheden bij het opsporen van carbapenemaseproducenten, aangezien MICs voor carbapenems verhoogd kunnen zijn, maar binnen het gevoelige bereik of zelfs laag, zoals beschreven in Enterobacteriaceae en A. baumannii .
de relevante methodologie met specifieke laboratoriumtests is echter nog niet gestandaardiseerd. Modified Hodge test is de enige test die door CLSI wordt aanbevolen voor de fenotypische detectie van carbapenemaseproducenten, maar mist vaak gevoeligheid en specificiteit. Er zijn ook verschillende tests op basis van remmers waarbij verschillende remmers worden gebruikt (EDTA en fenantroline als remmers van MBLs, fenylboronzuur als remmer van KPC) in combinatie met carbapenem (bijv. meropenem) of cefalosporine (bijv. ceftazidim) in verschillende formaten-disk diffusie of bouillon verdunning of-test .
Er is geen specifieke remmer die kan worden gebruikt voor de detectie van Klasse D carbapenemasen, maar er zijn wel meldingen over het gebruik van temocillineschijf (of in combinatie met avibactam) voor dit doel .
Carba NP-test is een eenvoudige biochemische test op basis van hydrolyse van imipenem, detecteerbaar door een kleurverandering van de indicator als gevolg van een daling van de pH. deze test is van toepassing in de meeste microbiologische laboratoria, hoewel de referentiestandaard voor de detectie van de productie van carbapenemase spectrofotometrische meting van de hydrolyse van carbapenem in aanwezigheid of afwezigheid van remmers is, maar deze test is nog steeds voorbehouden aan referentielaboratoria . Onlangs, liet het gebruik van massaspectrometrie (MALDI-TOFF) gebaseerd op analyse van degradatie van carbapenemmolecuul snelle opsporing van KPC carbapenemase (in 45 minuten) of MBL (in 150 minuten) toe . Tot slot konden simplex of multiplex PCR, real-time PCR, of hybridisatietests de opsporing van carbapenemasegenen in klinisch laboratorium beduidend verbeteren die de gevoeligheid en specificiteitsproblemen met fenotypic tests omzeilen. Moleculaire methoden vereisen echter dure apparatuur en opgeleid laboratoriumpersoneel.
Er zijn nog steeds discussies over het optimaliseren van mogelijke behandelingsbenadering bij infecties veroorzaakt door carbapenemase producerende stam. Er wordt sterk gesuggereerd dat combinatietherapie, inclusief colistine, tigecycline, aminoglycosiden, aztreonam en carbapenems in verschillende combinatieschema ‘ s, nog steeds superieur is aan monotherapie en dat carbapenem bevattende regimes superieur waren aan andere wanneer de juiste dosis wordt toegepast .
controle van de overdracht van resistente micro-organismen in de gezondheidszorg, waaronder carbapenemresistente Enterobacteriaceae (CRE), heeft verschillende stappen. Het is belangrijk om deze bacteriën als epidemiologisch significant te erkennen, om de prevalentie in specifieke regio te kennen, om besmette en gekoloniseerde patiënten te kunnen identificeren, en om maatregelen te implementeren voor het stoppen van de overdracht van CRE .
Er is een reeks maatregelen die gewoonlijk worden uitgevoerd. Deze omvatten goede handhygiëne, contactisolatie, onderwijs, strikt gebruik van apparaten, cohorten van patiënten en personeel, laboratoriummelding, antimicrobieel rentmeesterschap, en verschillende screeningsstrategieën. De beste resultaten worden alleen bereikt als alle maatregelen gelijktijdig worden uitgevoerd . Screening van risicopatiënten is cruciaal voor de beheersing van de verspreiding van CRE. De Screening kan worden beperkt tot contacten of tot patiënten die eerder in het ziekenhuis in CRE positieve instellingen werden opgenomen. Monsters die meestal worden genomen zijn rectale swabs, ontlasting, of urine. Milieumonsters zijn niet nuttig, behalve voor de controle van desinfectie en reiniging. Microbiologisch laboratorium moet beschikken over richtsnoeren voor CRE-detectie en procedures voor snelle melding van positieve CRE-resultaten. Richtlijnen van CDC en HICPAC (Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee) stellen voor om in laboratoriumgegevens te zoeken naar niet-herkende CRE. Als een positieve CRE wordt gevonden, wordt geadviseerd om de puntprevalentiestudie op specifieke afdelingen uit te voeren. Daarna wordt voorgesteld om actief toezicht uit te voeren tot negatieve resultaten worden verkregen. Het is noodzakelijk om de resistentie tegen carbapenems in acute zorginstellingen en in langdurige zorginstellingen te controleren .in het licht van de wereldwijde crisis in antibioticaresistentie, die wordt veroorzaakt door de snelle verspreiding van Carbapenemase-producerende gramnegatieve bacteriën, blijven veel kwesties controversieel, met name detectiemethoden en behandelingsopties. Nochtans, zijn het actieve toezicht, handhygiëne, contactvoorzorgsmaatregelen, en aangewezen antibioticagebruik deel van efficiënte benadering in het verminderen van weerslag van kolonisatie en besmettingen die door dit leven worden veroorzaakt die micro-organismen behandelen.
Branko Bedenić
Wanda Plečko
Sandra Sardelić
Selma Uzunović
Carmen Godič Torkar
