artritis veroorzaakt door retrovirussen
een intrigerende hypothese is dat RA wordt veroorzaakt door infectie met een retrovirus (Trabandt et al., 1992; Nakajima et al., 1993). Retroviruses zijn de virussen van RNA die door een reeks gebeurtenissen herhalen die omgekeerde transcriptie van het virale genoom van RNA in DNA, integratie van het provirus van DNA in het gastheergenoom, en latere productie van viraal RNA, virale proteã NEN EN dochtervirions omvatten gebruikend gastheercelmachines. Op basis van hun biologische gedrag zijn de Retroviridae onderverdeeld in drie families: de Lentivirussen, de Oncornavirussen en de Spumavirussen. De oncornavirussen veroorzaken in vitro celtransformatie en produceren in vivo leukemie-lymfomen en vaste tumoren. De niet-oncogene lentiviruses veroorzaken celfusie en lysis in cultuur en produceren langzame, chronische infecties in hun gastheren. Chronische inflammatoire artritis bij mensen en huisdieren is herleid tot exogeen verworven lentivirussen en oncornovirussen.een van de proteaanse manifestaties van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), een lentivirus, is een symmetrische, niet-suppuratieve, inflammatoire polyartritis die zich ontwikkelt in een subgroep van patiënten met het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS). De artritische syndromen die het meest geassocieerd worden met AIDS zijn het syndroom van Reiter en artritis psoriatica (Calabrese, 1993). Een groep van vaag gedefinieerde en heterogene artritische syndromen komt minder vaak voor (Rynes, 1991). De pathogenese van deze aandoeningen is niet goed begrepen. Zowel HIV-DNA als antigene HIV-kerneiwit worden gedetecteerd in synoviaal weefsel van AIDS-patiënten met artritis. Dit materiaal kan naar het gewricht worden vervoerd door macrofagen, een belangrijk reservoir van HIV (Meltzer en Gendelman, 1992). De mogelijkheid dat ReA secundair aan immuundisfunctie op mucosale oppervlakken zou kunnen ontwikkelen wordt overwogen maar onbewezen (Espinoza et al., 1992). Met betrekking tot reumatische aandoeningen is het opmerkelijk dat bij HIV-geïnfecteerde personen chronische artritis ontstaat bij afwezigheid van een normale aanvulling van CD4+ T-cellen. Ook ervaren RA-patiënten die AIDS ontwikkelen vaak een remissie van hun artritis (Furie, 1991), in overeenstemming met ander bewijs dat CD4+ lymfocyten belangrijke gastheerelementen zijn in de chronische artritis van RA. Voor verdere overzichten van AIDS en RA zie de hoofdstukken 2 en 4, Dit deel.
chronische artritis bij geiten en schapen wordt veroorzaakt door infectie met respectievelijk de nauw verwante lentivirussen, capriene artritis en encefalitisvirus (CAEV) en visna maedi virus (VMV). Lentivirus infecties worden gekenmerkt door langdurige latente periodes, dus de oorspronkelijke term ‘langzaam groeiende virussen’. Niet-productieve, cel-naar-cel overdracht van infectieuze virionen is kenmerkend en staat het virus toe om in de gastheer voor lange periodes ondanks sterke cellulaire en humorale immune reacties aan te houden. Antigene varianten van CAEV ontstaan vaak tijdens infectie, maar dit lijkt geen primair overlevingsmechanisme te zijn (Cheevers et al., 1991). CAEV infecteert cellen van de monocyt-macrofaag lijn en er is bewijs dat caev artritis wordt gedreven door de sporadische expressie van caev antigenen op geïnfecteerde synoviale macrofagen (Narayan et al., 1992). Echter, net als bij de ziekte van Lyme, deze interpretatie is moeilijk te verzoenen met het feit dat de ernst van artritis vaak toeneemt op een moment dat zeer weinig virusdeeltjes kunnen worden geïdentificeerd in het gewricht. CAEV infecteert synoviale cellen (Hullinger et al., 1993), hoewel niet uitsluitend (Zink et al., 1990), en veroorzaakt veelvoudige anomalieën van het gastheerimmuunsysteem. Vooral, caev-geïnfecteerde macrofagen zijn hyperactief, een functie die in vitro wordt gedetecteerd als een verhoogde snelheid van T-cel proliferatieve respons op antigenen gepresenteerd door CAEV-geïnfecteerde versus niet-geïnfecteerde macrofagen (Banks et al., 1989). De mechanismen waarmee CAEV de immuunrespons van de gastheer versterkt, worden niet begrepen. Nochtans, is er wat bewijsmateriaal dat CAEV oppervlakteuitdrukking van MHC klasse II molecules op besmette cellen opheft. Ook is de synthese van pro-inflammatoire cytokines of virokines door met CAEV geïnfecteerde macrofagen mogelijk (Michaels et al., 1991). Het visna retrovirus is minder intensief onderzocht. Reumatoïde factor plus auto-antilichamen tegen ssDNA en cardiolipine werden gedetecteerd bij schapen die experimenteel waren geïnfecteerd met visna virus (Harkiss et al., 1993).
HTLV-I, een type c oncovirus, is het etiologische agens van volwassen Humane t-celleukemie-lymfoom, een maligne proliferatie van rijpe T-cellen, en wordt geassocieerd met bepaalde progressieve neurologische aandoeningen (Hollsberg en Halfer, 1993). HTLV-I bevat een gen aangewezen belasting die niet wordt gevonden in de meeste retrovirussen. Het tax eiwit transactiveert transcriptie van viraal RNA en gastheercel oncogenen, waardoor virusreplicatie wordt geïntensiveerd en celtransformatie wordt bevorderd. Het tax genproduct reguleert ook de synthese van de gastheercel van IL-2 -, IL-2-receptoren en ten minste twee macrofaag-activerende cytokines. Een HTLV-I geassocieerde artropathie ontwikkelt zich bij mensen (Sato et al., 1991) en wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van atypische CD4+ of CD8+ T lymfocyten in een invasieve, hyperplastische synovium dat verhoogde expressie van HLA-DR antigenen vertoont (Nishioka et al., 1993). Deze synoviale celactiviteiten kunnen te wijten zijn aan cytokines geproduceerd door te infiltreren HTLV-I getransformeerde T-cellen. Uit analyse van vers biopsiemateriaal bleek echter dat provirale DNA-en HTLV-I gag-en env-genproducten ook aanwezig zijn in de niet-lymfoïde mesenchymcellen. HTLV – I proviraal DNA is ook geïdentificeerd in gekloonde synoviale cellen afgeleid van patiënten met HTLV-I geassocieerde artritis (Kitajima et al., 1991). Zo kan HTLV – I direct synoviale cellen infecteren, waardoor een kwaadaardige cel activering en proliferatie die resulteert in chronische progressieve artritis (Nakajima et al., 1993).
moleculen die antigenisch verwant zijn aan bepaalde HTLV-antigenen werden naar verluidt geïdentificeerd in reumatoïde synoviaal biopsiemateriaal (Ziegler et al., 1989). Bovendien hebben reumatoïde synoviale cellen veel functionele en metabolische kenmerken die doen denken aan een retrovirale geïnduceerde transformatie. Zo is voorgesteld dat een nog onbekend HTLV-gerelateerd retrovirus etiologisch gerelateerd zou kunnen zijn aan RA (Trabandt et al., 1992).
transgene muizen voor het HTLV-I tax gen zijn ontwikkeld om deze aandoening te bestuderen (Iwakura et al., 1991). Tax-transgene muizen ontwikkelen een spontane inflammatoire artritis van de voeten op 2-3 maanden. De betrokken gewrichten vertonen een invasieve, granulomateuze laesie in combinatie met mononucleaire celinfiltratie, pannus en erosie van bot en kraakbeen. Het transgen werd het sterkst uitgedrukt in gewrichten, speekselklieren en het centrale zenuwstelsel, weefsels die vaak geassocieerd worden met retrovirus-geïnduceerde ziekte. De ontwikkeling van deze muizen toont duidelijk het artritogene potentieel aan van goed geïntegreerde, retorvirale genen.
