Figure 4 A general CB1 receptor inverse agonist pharmacophore model. Vermeend CB1 receptor aminozuur zijketenresidu ‘ s in receptor-ligand interactie worden getoond. Rimonabant wordt hieronder als representatief voorbeeld genomen. De toegepaste kleuren geven de wederzijdse eigenschappen aan met de Algemene CB1 farmacofoor

Rimonabant, ook bekend onder de systematische naam , is een 1,5-diarylpyrazool CB1 receptor antagonist (Figuur 2). Rimonabant is niet alleen een krachtige en zeer selectieve ligand van de CB1 receptor, maar het is ook oraal actief en antagoniseert de meeste effecten van cannabinoïde agonisten, zoals THC, zowel in vitro als in vivo. Rimonabant heeft een duidelijke klinische werkzaamheid voor de behandeling van obesitas aangetoond.

Bindedit

Binding van een agonist ligand aan de CB1 receptor veroorzaakt een conformationele verandering en leidt tot de actieve toestand van de receptor die verantwoordelijk is voor de signaaltransductie. Nochtans, is er een extra mechanisme dat tot de actieve staat in afwezigheid van ligand kan leiden. Zoals talrijke andere GPCR ‘ s, vertoont CB1 receptor een hoog niveau van constitutieve activiteit en Zo kan het spontaan een actieve conformationele toestand aannemen in afwezigheid van agonistische binding, waardoor verhoogde basale niveaus van intracellulaire signalering behouden blijven. Dit kan worden verklaard door het twee state-model van receptor activering waarin receptoren in evenwicht zijn tussen twee toestanden, actief en inactief (R* en R). Een agonist zal de actieve toestand stabiliseren die tot activering leidt, een neutrale antagonist bindt zich gelijkelijk aan actieve en inactieve toestanden, terwijl een omgekeerde agonist bij voorkeur de inactieve toestand stabiliseert (Figuur 3).

Rimonabant gedraagt zich in veel gevallen eerder als een inverse agonist dan als een neutrale antagonist en het is waarschijnlijk dat het zich bij voorkeur bindt aan de inactieve toestand van de CB1, waardoor de activering van de signaalweg afneemt. De belangrijkste bindingsinteractie is een waterstofbinding die wordt gevormd tussen de carbonylgroep van rimonabant en het lys192-residu van de CB1-receptor. Deze binding stabiliseert de lys192-Asp366 zoutbrug van het intracellulaire uiteinde van transmembrane helices 3 en 6 (figuur 4). Deze specifieke zoutbrug is aanwezig in de inactieve toestand van de receptor, maar afwezig in de actieve toestand.

in inactieve toestand van CB1 bindt rimonabant in de transmembrane-3-4-5-6 aromatische microdomein. De binding van rimonabant omvat directe aromatische stapeling interacties tussen de 2,4-dichloorfenyl ring en de Trp279/Phe200/Trp356 residuen aan de ene zijde en de para-chloorfenyl ring en de Tyr275/Trp255/Phe278 residuen aan de andere zijde. Het lipofiele piperidinyldeel past mooi in een holte die gevormd wordt door de aminozuurresiduen Val196/Phe170/Leu387 en Met384 (Figuur 4).

Pharmacophoredit

De meeste tot nu toe gerapporteerde CB1-antagonisten zijn nauwe analogen of isosteres van rimonabant. Een algemeen CB1 inverse agonist farmacophore model kan worden geëxtraheerd uit de gemeenschappelijke kenmerken van deze analogen, diarylpyrazoles (Figuur 4). Deze farmacofoor bevat een cyclische kern, C, (bijvoorbeeld pyrazool in rimonabant) die wordt vervangen door twee aromatische delen, A en B. Een waterstofverbindingsacceptoreenheid, D, verbindt C met een cyclisch lipofiel deel, E. In sommige gevallen verbindt eenheid E rechtstreeks met C. In figuur 4 wordt rimonabant als voorbeeld gebruikt. Eenheid A staat voor een 4-chloorfenyl-groep en eenheid B voor een 2,4-dichloorfenyl-ring. Eenheid C is de centrale pyrazoolring en eenheid D is de carbonylgroep die dient als de waterstofverbindingsacceptor. Eenheid E vertegenwoordigt een lipofiele aminopiperidinylgroep.

Structure-activity relationshipsEdit

optimale binding op de CB1 receptor vereist een para-gesubstitueerde fenylring op de pyrazool 5-Positie. De 5-substituent van pyrazol is betrokken bij receptorherkenning en antagonisme. De para-substituent van de fenylring kan chloor, broom of jodium zijn, maar er is aangetoond dat een alkylketen ook kan worden getolereerd. De nummering van de centrale pyrazoolring is weergegeven in Figuur 2.

een 2,4-dichloor-gesubstitueerde fenylring op de pyrazool 1-positie verdient zowel de voorkeur voor de affiniteit als voor de activiteit. Het is aangetoond dat extra halogenen op deze fenylring affiniteit verminderen.

het is ook gunstig om een ringsubstitutie te hebben in de 3-carboxamidegroep, zoals de 1-piperidinylgroep in rimonabant. Vervanging van de amino piperidinylsubstituent door alkylamiden, ethers, ketonen, alcoholen of alkanen resulteerde meestal in verminderde affiniteit. Vervanging van de piperidinyl door pentyl of een heptylketting gaf de verbindingen agonistische eigenschappen. Op basis van deze resultaten werd geconcludeerd dat de pyrazool-3-positie betrokken lijkt te zijn bij agonisme, terwijl de 1 -, 4 -, 5-posities betrokken lijken te zijn bij antagonisme.

onderzoek heeft aangetoond dat de afwezigheid van carboxamidezuurstof resulteert in een verminderde affiniteit. Bovendien draagt de aanwezigheid van carboxamidezuurstof bij tot het verkrijgen van de inverse agonistische eigenschappen, terwijl analogen zonder deze zuurstof neutrale antagonisten blijken te zijn. Deze resultaten ondersteunen de hypothese dat de carboxamide zuurstof een waterstofbinding vormt met lys192 residu op de CB1 receptor.

Diarylpyrazool derivativesEdit

SR141716 (rimonabant) analogen zijn onlangs beschreven door verschillende groepen, wat heeft geleid tot een goed begrip van de structuur-activiteit relatie (SAR) binnen deze chemische groep. Terwijl de meeste beschreven samenstellingen minder machtig zijn dan SR141716, zijn twee van hen vermeldenswaard, SR147778 en AM251, hoewel beide actie bij mu opioïdereceptoren ook kunnen hebben.

SR147778 (surinabant), een tweede generatie antagonist, heeft een langere werkingsduur dan rimonabant en verhoogde orale activiteit. Deze verhoogde werkingsduur is waarschijnlijk te wijten aan de aanwezigheid van de meer metabolisch stabiele ethylgroep op de 4-positie van de pyrazoolring. Een andere verandering is de vervanging van de 5-fenyl chloor substituent door Broom.

het diarylpyrazoolderivaat, AM251, is beschreven waar chloorsubstituent is vervangen door jodium in de para-positie van de 5-fenylring. Dit derivaat bleek krachtiger en selectiever te zijn dan rimonabant.

21 analogen met een alkylamide of een alkylhydrazide van verschillende lengtes in positie 3 werden gesynthetiseerd. Men merkte op dat affiniteit met verhoogde koolstofketenlengte tot vijf koolstofatomen toeneemt. Ook de amide-analogen vertoonden een hogere affiniteit dan hydrazide-analogen. Echter, geen van deze analogen bezat significant grotere affiniteit dan rimonabant, maar niettemin waren ze iets selectiever dan rimonabant voor de CB1 receptor over de CB2 receptor.

Er zijn verschillende pogingen gedaan om de affiniteit van de diarylpyrazoolderivaten te verhogen door de structuur van rimonabant te rigidiëren. In termen van het algemene pharmacophore model worden de eenheden A, B en/of C verbonden door extra banden die tot stijve molecules leiden. Bijvoorbeeld, de gecondenseerde polycyclische pyrazole NESS-0327 toonde 5000 keer meer affiniteit voor de CB1 receptor dan rimonabant. Nochtans, bezit deze verbinding een slechte centrale biologische beschikbaarheid.

een andere verbinding, het indazoolderivaat O-1248, kan worden beschouwd als een analoog van rimonabant, waarbij de 5-arylgroep is gefuseerd met de pyrazoolgroep. Deze structurele modificatie resulteerde echter in een 67-voudige afname in CB1 receptor affiniteit.

Deze diarylpyrazoolderivaten van rimonabant zijn samengevat in Tabel 1.

SR147778	AM251
NESS-0327	O-1248

Other derivativesEdit

Structurally different from the 1,5-diarylpyrazoles are the chemical series of the 3,4-diarylpyrazolines. Binnen deze serie is SLV-319 (ibipinabant), een krachtige CB1-antagonist die ongeveer 1000 keer selectiever is voor CB1 vergeleken met CB2 en in vivo activiteit vertoont die vergelijkbaar is met rimonabant.

een andere benadering die werd gebruikt om rimonabant-analogen te ontwikkelen, was het vervangen van de centrale pyrazoolring door een andere heterocycle. Een voorbeeld van deze aanpak zijn 4,5-diarylimidazolen en 1,5-diarylpyrrool-3-carboxamiden.

een groot aantal gefuseerde bicyclische derivaten van diarylpyrazool en imidazolen is gemeld. Een voorbeeld hiervan is een purinederivaat waar een pyrimidinering aan een imidazoolring wordt gesmolten. Otenabant (CP-945,598) is een voorbeeld van een gefuseerd bicyclisch derivaat ontwikkeld door Pfizer.

verschillende onderzoeksgroepen hebben zes-membered ring pyrazool bioisosteres bestudeerd. Bijvoorbeeld, één 2,3-diarylpyridine derivaat werd getoond om krachtige en selectieve CB1 inverse agonist te zijn. De structuur van deze samenstelling toont de mogelijkheid aan dat het amidedeel van rimonabant in lipofiele (benzyloxy) en polaire (nitril) functionaliteit zou kunnen worden gesplitst. Andere zes-membered ring analogen zijn bijvoorbeeld pyrimidines en pyrazines.

naast de vijf-en zes-ledige ringanalogen zijn er nog andere cyclische derivaten zoals de azetidinen. Een voorbeeld is het methylsulfonamide azetidine-derivaat dat een 1,1-diarylgroep heeft die de 1,5-diarylgroep van de diarylpyrazolen nabootst. De sulfonylgroep dient als een waterstofverbindingsacceptor. De 1,1-diarylgroep is ook aanwezig in derivaten zoals benzodioxolen en hydantoinen.

acyclische analogen zijn ook gemeld. Deze analogen bevatten een 1,2-diaryl motief dat overeenkomt met de 1,5-diaryl substituenten van rimonabant. Een voorbeeld van een acyclisch analoog is taranabant (mk-0364) ontwikkeld door Merck.

vertegenwoordigers van deze analogen zijn samengevat in Tabel 2.

Type of derivative	3,4-Diarylpyrazoline (Ibipinabant)	4,5-Diarylimidazole	1,5-Diarylpyrrole-3-carboxamides
Type of derivative	Purine (pyrimidine ring fused to an imidazole ring)	Purine derivative (Otenabant)	2,3-Diarylpyridine
Type of derivative	Pyrimidine	Pyrazine	Methylsulfonamide azetidine
Type derivaat	Benzodioxool	hydantoïne	acyclisch derivaat (Taranabant)

CB1 receptor antibodiesedit

antilichamen tegen de CB1 receptor zijn ontwikkeld en geïntroduceerd in klinisch gebruik in Rusland. Zij omvatten brizantin (Russisch: Бризантин®) en Dietressa (Russisch: Диетресса®). Brizantin is geïndiceerd voor de behandeling van nicotineontwenning en stoppen met roken en dietressa is geïndiceerd voor gewichtsverlies. Dietressa is beschikbaar over-the-counter in Rusland.