bent u zeker van de diagnose?

Buschke-Ollendorff syndroom (BOS) beschrijft een autosomaal dominante aandoening die bindweefselnevi en osteopoikilose omvat. De huidbevindingen van BOS zijn voornamelijk huidkleurige tot gele papels, die kunnen samensmelten tot plaques. Aangezien deze huidbevindingen niet uniek aan het syndroom zijn, zijn zowel osteopoikilosis als een positieve familiegeschiedenis vereist voor een zekere diagnose.

karakteristieke bevindingen bij lichamelijk onderzoek

de initiële diagnose kan worden gesteld als incidentele bevinding of bij een patiënt die meerdere papules of plaques vertoont die op BOS wijzen. Bij lichamelijk onderzoek zijn de bevindingen gevarieerd, waarschijnlijk als gevolg van genetische diversiteit. Huid-gekleurde tot gelige papels kunnen symmetrisch en wijdverspreid, de vorming van plaques die enkele centimeters in diameter; of, schaars en asymmetrisch met een voorliefde voor de armen en billen. Een segmentale variant is gemeld. Vaak beschreven als minimaal verhoogd, is de uitbarsting vergeleken met gerimpelde, “varkenshuid” (figuur 1).

figuur 1.

andere variaties zijn gestreepte en diepe nodulaire laesies, typisch in flexuren. De meerderheid van de gevallen aanwezig op volwassen leeftijd; huidlaesies van BOS zijn echter gemeld in het eerste levensjaar.

De botbetrokkenheid van BOS wordt osteopoikilose genoemd. Osteopoikilosis is een hyperostotische botaandoening gekenmerkt door ectopische foci van calcificatie verschijnen op x-ray als ronde of ovale focale dichtheden, 1 tot 10mm in diameter (Figuur 2). Deze laesies bevinden zich meestal in de lange botten, handen, voeten en bekken. Over het algemeen is er een voorliefde voor de epifysen en metafysen van bot; echter, de ribben, schedel, en wervelkolom zijn bijna nooit betrokken. Deze laesies worden beschouwd als niet-pathologisch en asymptomatisch, zonder verhoogde neiging tot fractuur. Terwijl osteopoikilosis gewoonlijk een incidentele bevinding is, hebben de rapporten erop gewezen dat de voorwaarde in kinderjaren kan beginnen, met kenmerkende letsels die hun definitieve vorm tijdens puberteit bereiken.

Figuur 2.

De Associatie van huid-en botbevindingen werd door Abraham Buschke en Helene Ollendorff Curth in hun oorspronkelijke rapport van 1928 aangeduid als dermatofibrose lenticularis disseminata. Het postume eponiem werd pas in 1979 voorgesteld door Schimpf et al. Er zijn aanzienlijke verschillen in terminologie voor BOS in de literatuur. Dermatofibrose lenticularis disseminata wordt het vaakst ingeroepen om de collageneuze vorm van huidletsels te beschrijven die in het syndroom wordt gevonden, terwijl juveniele elastoma voor laesies wordt gebruikt waar elastisch weefsel overheerst. Sommige rapporten suggereren dat de huidletsels van BOS uitsluitend elastisch bindweefsel nevi zijn.

Op dit moment wordt algemeen aanvaard dat de term BOS zowel collageen – als elastische vezel-overheersende nevi omvat, met het voorbehoud dat de meeste gevallen van het elastische vezel-type lijken te zijn.

verwachte resultaten van diagnostische studies

in overeenstemming is er een spectrum van bevindingen over histologische analyse van huidlaesies in BOS (Figuur 3). Dit omvat slecht afgebakende gebieden van verhoogde huidcollageenbundels, lukraak gerangschikt, zonder duidelijke toename van fibroblasten in het collagenous type. Het elastische vezeltype vertoont een duidelijke toename van de hoeveelheid elastische vezels, die aanwezig kunnen zijn als brede, interfacing banden zonder duidelijke tekenen van degeneratie. Veel laesies hebben kenmerken van beide.

Figuur 3.

bij lichamelijk onderzoek worden de hierboven genoemde gele tot vleeskleurige papels en/of plaques niet geassocieerd met pruritus of andere klachten. Een zorgvuldige familiegeschiedenis is essentieel voor het opsporen van BOS, en het is belangrijk op te merken dat familieleden verschillende manifestaties van de ziekte kunnen hebben. De mannetjes zullen eerder met de benige abnormaliteiten van osteopoikilosis worden getroffen. Röntgenfoto ‘ s van de bovenste en onderste ledematen en het bekken moeten worden gemaakt om te beoordelen op osteopoikilose.

biopsie van de huid moet worden gekleurd met Verhoeff-van Gieson of orcein voor elastisch weefsel. Het is belangrijk om een monster van de omringende normale huid te verkrijgen voor vergelijking met weefsel van vermoede bindweefselnevi, aangezien afwijkingen van collageen en elastine anders niet gemakkelijk duidelijk kunnen zijn. Een dunne elliptische excisie met een normale huid aan de ene kant en de aangetaste huid aan de andere kant kan in de lengterichting worden verdeeld.

diagnose bevestiging

de differentiële diagnose van BOS omvat vele andere syndromen en aandoeningen waarbij huidlaesies met verhoogd collageen of elastine optreden. Vroegtijdige erkenning van BOS kan de arts en patiënt helpen een onnodige, dure en mogelijk pijnlijke work-up voor andere, meer zorgwekkende aandoeningen te voorkomen. Aangezien BOS zo ‘ n gevarieerde klinische presentatie heeft, is de combinatie van een sterke verdachte index met een uitgebreide familiegeschiedenis van cruciaal belang. Te dien einde kunnen alternatieve presentaties een forme frustre (een verzwakt, afgebroken fenotype) van BOS vertegenwoordigen met juveniele elastoma en papulaire elastorhexis die priemvoorbeelden vertegenwoordigen.

veel andere genodermatosen met een vergelijkbare variabele presentatie zijn opgenomen in de differentiële diagnose van BOS.

andere bindweefselnevi, zoals naevus anelasticus of papulaire elastorhexis, zijn belangrijk in het verschil. Door hun gelijkenis zijn sommige van deze voorwaarden zelfs voorgesteld als alternatieve vormen van BOS, zoals eerder opgemerkt. Naevus anelasticus verschijnt als kleine, gelige tot roze perifolliculaire papels op de stam, wat resulteert in een “gerimpeld” uiterlijk terwijl histologisch de focale afwezigheid van elastische vezels.

papulaire elastorhexis presenteert zich als niet-folliculaire, symmetrische papules op de romp en soms ledematen, histologisch vertonend een vermindering en fragmentatie van elastische vezels. Belangrijk, deze papels hebben geen potentieel om samen te smelten tot plaques. Wanneer deze nevi betrokken zijn bij complexe syndromen zoals pseudoxanthoma elasticum (PXE) en familiaal cutaan collagenoom, is er geen bot betrokkenheid. In PXE, is er huidlaxiteit van de nek, oksel, of lies, in combinatie met angioïde strepen (nb, banden uitstralen van de optische schijf), of geassocieerde cardiovasculaire symptomen (intermitterende claudication, bloedvat calcificatie).

evenzo kan familiaal cutaan collagenoom cardiale bevindingen hebben zonder botbevindingen. Familiaal cutaan collagenoom wordt ook geassocieerd met hormonale afwijkingen. Veel patiënten ervaren verergering van de symptomen tijdens de zwangerschap. Collagenomen zijn ook beschreven samen met angiofibromen in veelvoudige endocriene neoplasie (mannen) type 1.

aangezien de Roggenpleister die vaak voorkomt bij tubereuze sclerose (TS) een type bindweefselnevus vertegenwoordigt, is er een belangrijk onderscheid te maken. Hoewel TS een autosomaal dominante ziekte is, zijn meer dan 50% van de gevallen van TS toegeschreven aan nieuwe mutaties, dus er is mogelijk geen familiegeschiedenis om de diagnose te stellen. Het optreden van een Roggehuidpleister moet leiden tot een grondig onderzoek naar karakteristieke laesies van TS — angiofibromen, meestal gelegen in de nasolabiale plooien, op de wangen en de kin; periungual fibromen (tumor Koenen); as-blad, hypopigmented macules; en tandheelkundige putjes. Men kan ook verwachten neurologische tekenen te vinden, met epilepsie als gevolg van knollen in de cortex en subcortex.

ten slotte zijn neoplasmata van bijna elk orgaan beschreven met TS, die het vaakst voorkomen in het hart, de nieren, de longen, de botten en het gastro-intestinale (GI) systeem. In twijfelachtige gevallen is genetische test op TSC beschikbaar, waarbij tot 80% van de gevallen een identificeerbare mutatie vertoont.

Elastosis perforans serpingosa vertegenwoordigt ook een defect in elastisch weefsel, dat optreedt in zowel idiopathische als geneesmiddelgeïnduceerde vormen (secundair aan d-penicillamine) en met systemische aandoeningen zoals het syndroom van Down, Het syndroom van Ehlers-Danlos en het syndroom van Marfan. De pathofysiologie van de aandoening is aanzienlijk verschillend van BOS, met granulomateuze ontsteking die tot vernietiging van bindweefsel en invasie van fagocytic histiocytes leidt, uiteindelijk resulterend in fibrose. Klinisch resulteert dit in boogvormige, hyperkeratotische papels en plaques, en een zorgvuldige geschiedenis kan deze diagnose ook suggereren.

wie loopt het risico deze ziekte te ontwikkelen?

BOS blijft een zeldzaam syndroom, met ongeveer 100 bekende gevallen gemeld in de literatuur en een geschatte incidentie van 1:20.000. Aangezien het een autosomaal dominante voorwaarde is, kan men verwachten om gelijkaardige bevindingen in familieleden te zien, maar wegens onvolledige penetrantie en/of verschillende staten van zygositeit, kunnen de fenotypic veranderingen aanzienlijk variëren. Daarom kan een voorgeschiedenis die wijst op veranderingen in bot of huid bij een persoon met karakteristieke papels of plaques de clinicus leiden tot een diagnose van BOS. Hoewel veel van de bevindingen, zowel in de huid als in het bot, bij volwassenen zijn gemeld, kunnen en is vaak aangetoond dat kinderen beide soorten laesies vanaf jonge leeftijd manifesteren.

Wat is de oorzaak van de ziekte?

BOS is geassocieerd met een functieverlies-mutatie in LEMD3 (ook bekend als MAN1), coderend voor een kernmembraan-eiwit dat zich op chromosoom 12 bevindt. Mutaties in dit gebied zijn geassocieerd met verstoringen van het Botmorfogene eiwit (BMP) en transformerende groeifactor β (TGF β) routes; namelijk, verlies van antagonisme in deze routes — wat consistent is met de klinische bevindingen. In vitro studies van gekweekte fibroblasten van individuen getroffen met BOS tonen duidelijk verhoogde elastine productie, gecorreleerd met een toename van elastine mRNA.

analyse van fibroblasten van onaangetaste, niet-invasieve huidplaatsen toont verschillende resultaten, met ofwel geen toename in elastineproductie of een vergelijkbaar hoog niveau van elastineproductie in vergelijking met fibroblasten van de huidlaesies. Dit kan mosaicisme in getroffen individuen weerspiegelen, zoals hieronder besproken.

een voorgesteld mechanisme voor de verschillende manifestaties van huidlaesies in BOS is verlies van heterogeniteit. De mildere vorm van het syndroom (in dit geval symmetrische papules) komt voor als een niet -mosaïsche genodermatose. Een verlies van heterozygositeit voor hetzelfde allel zou dan resulteren in een meer ernstige manifestatie (Grotere plaques in BOS), zij het in een meer geografisch gelokaliseerd gebied. Beide typen kunnen in BOS naast elkaar bestaan, met gebieden van mildere betrokkenheid, evenals ernstigere veranderingen (dwz, symmetrische papules en grote plaques).

een interessante bevinding uit genetische analyses van BOS heeft aangetoond dat melorheostose, een afwijking van de osseuze ledematen die wordt gekarakteriseerd door mesenchymale dysplasie met verbreding van de benige cortex die leidt tot pijn en fysieke misvorming, zich ook tot het LEMD3-gebied lokaliseert. Dit verklaart waarom veel individuen gevonden om osteopoikilosis hebben ook familieleden met melorheostose.

Er is echter aangetoond dat sporadische melorheostose optreedt zonder enige betrokkenheid van LEMD3. In combinatie met een recent rapport dat BOS is aangetoond in een familie zonder enige veranderingen in het LEMD3-gebied, suggereert dit verdere heterogeniteit in de moleculaire mechanismen van BOS. Er is aanvullend onderzoek nodig om de fenotype-genotype correlatie in BOS duidelijker vast te stellen.

vanuit pathofysiologisch standpunt vertegenwoordigen de botlaesies bij osteopoikilose histologisch verdikte trabeculae van lamellair bot. De huidletsels kunnen voornamelijk collageen zijn of bestaan uit elastische vezels. In de laatste, zijn de elastische vezels getoond om een microfibrillar component te missen, zodanig dat alleen de elektrolucente elastine aanwezig is.

systemische implicaties en complicaties

aangezien voor de diagnose van BOS botbevindingen nodig zijn die overeenkomen met osteopoikilose, dient dit de eerste overweging te zijn. Nogmaals wordt benadrukt dat osteopoikilose een goedaardige aandoening is zonder symptomen of neiging tot pathologische fracturen, zoals aangetroffen in andere benige afwijkingen. Het is de moeite waard te herhalen dat geselecteerde patiënten in families met BOS ook melorheostose kunnen hebben, met botpijn, misvorming en beperkt bewegingsbereik. Helaas, melorheostose is vaak progressief, aanvankelijk gecontroleerd met analgetica, fysiotherapie, en regionale verdovingsmiddelen, maar hardnekkige gevallen kunnen resulteren in chirurgische amputatie.

behandelingsopties

aangezien BOS over het algemeen goedaardig en asymptomatisch is, is behandeling op zich niet nodig. Chirurgische excisie van de huid laesies kan worden uitgevoerd voor cosmesis of, zelden, als betrokkenheid beperkt mobiliteit. Dit laatste is veroorzaakt door laesies op de handen.

optimale therapeutische aanpak voor deze ziekte

bij de presentatie is een uitgebreid overzicht van de systemen en de familiegeschiedenis essentieel. Er mogen geen systemische klachten zijn die kunnen worden toegeschreven aan een afzonderlijk pathofysiologisch proces. De meeste patiënten met BOS zullen familieleden met huidlaesies en/of botlaesies melden. BOS is verondersteld te zijn onder-gemeld vanwege zijn goedaardige aard en beperkte penetrantie.

röntgenfoto ‘ s van de bovenste en onderste ledematen, samen met het bekken, moeten worden uitgevoerd om kenmerkende hyperintense foci te identificeren die gebieden van ectopische calcificatie vertegenwoordigen. De meeste gevallen vereisen geen verdere beeldvormingsstudies, tenzij er bezorgdheid is over andere aandoeningen zoals de botziekte van Paget. Radionucleïdescans kunnen worden uitgevoerd om de afwezigheid van opname in BOS aan te tonen.

histologische analyse van weefselmonsters suggereert vaak een diagnose van BOS, vooral in gevallen met een negatieve familiegeschiedenis.

Patiëntmanagement

langdurige zorg is gericht op geruststelling, met follow-up controle op huid-en botbevindingen. Het is waardevol om huidaandoeningen te identificeren die ten onrechte door de patiënt kunnen worden toegeschreven om deel uit te maken van hun syndroom.

ongebruikelijke klinische scenario ‘ s bij patiëntenbehandeling

in het algemeen is het syndroom van Buschke-Ollendorff een goedaardig proces zonder effect op de levensduur en zonder medische implicaties. Omdat er veel heterogeniteit is in de presentatie van BOS, variëren zowel de kenmerken als de locatie van de laesies. Bijvoorbeeld, slechts één gevalrapport van BOS beschrijft een individu met jeukende huidletsels op de hoofdhuid.

hoewel de huid – en botbevindingen meestal de enige manifestaties van BOS zijn, zijn er talrijke casusrapporten die vermeende associaties met histiocytomen, otosclerose, oogafwijkingen, gepigmenteerde laesies, korte gestalte, microcefalie en leerstoornissen beschrijven. Op dezelfde manier is osteopoikilose ook beschreven in combinatie met een grote verscheidenheid aan dermatologische aandoeningen, waaronder mondholtefibromen, keloïden, systemische sclerose en palmoplantaire keratodermen. Dit kunnen toevallige gebeurtenissen zijn of representaties van verschillende mutaties, maar in ieder geval moet de arts worden gewaarschuwd voor de mogelijkheid van het naast elkaar bestaan van aandoeningen met BOS.

Wat is het bewijs?Buschke, a, Ollendorff, H. “Ein Fall von Dermatofibrosis lenticularis disseminata and osteopathia condensans disseminata”. Derm Wschr. vol. 86. 1928. PP. 257-62. (Het eerste casusrapport van dr. Abraham Buschke en dr. Helene Ollendorff Curth, waarin zij commentaar gaven op de presentatie van dermatofibrose lenticularis disseminata en osteopoikilose bij een 41-jarige vrouw.)

Morrison, JGL, Jones, EW, Macdonald, DM. “Juvenile elastoma and osteopoikilosis (the Buschke-Ollendorff syndrome)”. Br J Dermatol. vol. 97. 1977. blz. 417-22. (Deze grote studie, die 16 patiënten uit zeven verschillende families met BOS omvat, stelt patronen van betrokkenheid bij BOS en karakteristieke kenmerken van het syndroom vast.)

Giro, MG, Duvic, M, Smith, LT, Kennedy, R, Rapini, R, Arnett, FC. “Buschke-Ollendorff syndroom geassocieerd met verhoogde elastine productie door aangetaste huid fibroblasten in cultuur”. J Invest Dermatol. vol. 99. 1992. PP. 129-37. (In deze studie werden fibroblasten gekweekt van patiënten met BOS en verschillende niveaus van elastineproductie werden gevonden in lesional en niet-lesional huid onder twee individuen, wat de genetische heterogeniteit onderstreept die in BOS wordt gezien.)

Ehrig, T, Cockerell, CJ. “Buschke-Ollendorff syndroom: report of a case and interpretation of the clinical fenotype as a type 2 segmental manifestation of an autosomal dominant skin disease”. J Am Acad Derm. vol. 49. 2003. PP. 1163-6. (Een zeer intrigerende discussie over de overerving van BOS met specifieke verwijzing naar segmentale manifestaties van een autosomaal dominante cutane eigenschap en mechanismen achter de gevarieerde klinische presentaties van BOS.)

Hellemans, J, Preobrazhenska, O, Willaert, a, Debeer, P, Verdonk, PC, Costa, T. “Loss-of-function mutaties in LEMD3 resulteren in osteopoikilose, Buschke-Ollendorff syndroom en melorheostose”. Nat Genet. vol. 36. 2004. PP. 1213-8. (Deze belangrijke studie stelde een gemuteerd gebied vast dat verondersteld wordt BOS te veroorzaken. Verscheidene artikelen hebben sindsdien gelijkaardige veranderingen in dit gebied gevonden die BOS veroorzaken, waardoor deze mutatie en de ziekte nauw met elkaar worden verbonden. Deze publicatie verklaart verder mogelijke mechanismen van ziekte die uit de mutatie voortvloeien; specifiek met betrekking tot TGF-β en BMP wegen.)

Yadegari, M, Whyte, MP, BMM, s, Phelps, RG, Shanske, a, Totty, WG. “Buschke-Ollendorff syndrome: Absence of LEMD3 mutation in an affected family”. Arch Derm. vol. 146. 2010. pp. 63-68. (Hoewel veel grote studieboeken definitief hebben verklaard dat de genetische basis voor BOS is bepaald, presenteert dit artikel een familiale presentatie van BOS die geen mutaties in het LEMD3-gebied vertoont, wat suggereert dat er misschien verdere verduidelijking nodig is met betrekking tot de specifieke genetische en moleculaire routes van BOS.)