Abstract
Achtergrond: Cyclin dependent kinase 7 (CDK7) is erkend als een van potentiële therapeutische doelen in myc-gedreven kanker. Eerder hebben we selectieve irreversibele CDK7-inhibitor gesynthetiseerd en we hebben een significante remming van de proliferatie van TNBC-en HCC-cellen aangetoond door downregulatie van c-Myc en MCL-1. Verder rapporteren we YPN-005 van de preklinische gegevens met biologische karakterisatie.
methoden: de antiproliferatieve activiteit van YPN-005 werd gemeten in vaste tumorcellijnen met MYC-amplificatie en in hematologische kankercellen met MCL-1overexpressie. Om het werkingsmechanisme van YPN-005 te onderzoeken, werden de expressieniveaus van phospho-RNA polymerase II, phospho-CDK2 en-CDK4, BClXL, cleaved-PARP, c-Myc en MCL-1 geanalyseerd door Western Blot analyses. De bezetting van CDK7 werd bepaald met behulp van een gebiotinyleerde sonde van een klein molecuul na incubatie van TNBC, HCC, AML-cellen en hPBMC met YPN-005. De therapeutische werkzaamheid van YPN005 werd geëvalueerd in TNBC en HCC xenotransplantaat muismodel.
resultaten: YPN-005 behandeling veroorzaakte apoptose en Cell cycle arrest. De selectiviteit van YPN-005 op CDK7 werd bevestigd in de 468 kinases panel assay. YPN-005 remde significant de proliferatie van TNBC, er+ borstkanker, HCC, eierstokkanker, kleincellige longkanker (SCLC), alvleesklier, prostaat en diverse soorten bloedkankercellen en IC50 ‘ s werden bepaald in 1-20 nM bereik. Remming van celproliferatie ging gepaard met downregulatie van RNA PolII fosforylatie, c-Myc en MCL-1 expressie. Wash-out analyse door Westelijke vlek toonde aan dat YPN-005 irreversibel RNA PolII phosphorylation blokkeerde. Bovendien, YPN-005 downreguleerde het adaptieve immune controlepunt PD-L1 door de uitputting van c-Myc in TNBCs. CDK7-bezetting van meer dan 90% werd waargenomen in TNBC -, HCC-en AML-cellen met 100 nm YPN-005. In vivo xenotransplantaatmodellen van TNBC en HCC toonden aan dat dagelijkse orale toediening van YPN-005 gedurende 21 dagen (eenmaal, en 10~20mg/kg) efficiënt de groei van tumor remde. Alle muizen overleefden en er waren geen significante veranderingen in hun hematologische profielen.
conclusie: onze bevindingen suggereren dat YPN-005 een oraal beschikbare, krachtige en selectieve CDK7-remmer is die kan worden gebruikt voor de behandeling van Myc-en MCL-1-kankerpatiënten met overexpressie. Deze gegevens ondersteunen de beweegredenen voor het bevorderen van YPN-005 in de richting van IND-enabling studies.
Citatieformaat: Jakyung Yoo, Jun Hee Lee, Mi Jung Lee, Kang Woo Lee, Ji Eun Min, Jinhwan Kim, Ki-Nam Min, Da-Hye Jeon, Dae Seong Lim, Kwang-Ok Lee. YPN-005, een mondelinge cdk7 inhibitor, toont een significante antitumoractiviteit in MYC versterkte stevige tumors en MCL-1 overexpressed bloedkanker . In: Verslag van de jaarlijkse vergadering van de American Association for Cancer Research 2020; 2020 Apr 27-28 en Jun 22-24. Philadelphia(PA): AACR; Cancer Res 2020;80 (16 Suppl): Abstract nr 4849.
