de patiënt is momenteel significant verbeterd sinds haar eerste presentatie. Haar zicht is verbeterd waardoor ze nu licht-en vormschakeringen kan zien en ze heeft geen verdere trombotische episodes meer gehad bij klinische presentatie en beeldvorming. Ze is nu in staat om te ambuleren, wat ze niet kon doen bij de presentatie. Haar LDH is genormaliseerd tot 177 U/ L, hemoglobine blijft op 13,5 g/dL, en bloedplaatjes zijn 514.000 / µL. Ten slotte is haar creatinine nu sterk verbeterd van 7,0 mg / dL op presentatie naar 1,6 mg / dL, en de patiënt is met succes verwijderd van hemodialyse. Van bijzonder belang is dat er verbetering is opgetreden in de symptomen, gezichtsscherpte en functionele status van de patiënt, evenals LDH en creatinine nadat eculizumab werd gestart voordat anticoagulatie werd toegediend.

2. Discussie

APS is een systemische auto-immuunziekte gekenmerkt door arteriële en/of veneuze trombose en recidiverend foetaal verlies en kan in verband worden gebracht met trombocytopenie . Het werd eerst herkend bij patiënten met systemische lupus erythematous (SLE) en later gevonden in samenhang met andere auto-immuunziekten. Deze voorwaarde is ook erkend als syndroom dat onafhankelijk van om het even welke onderliggende ziekte, als primaire APS wordt bekend kan ontwikkelen . CAPS, een fatale variant van APS, met een prevalentie van 1% van de APS-populatie, werd voor het eerst beschreven in 1992 en gedefinieerd als trombose van ten minste drie verschillende orgaansystemen over een zeer korte periode met histopathologisch bewijs van meerdere kleine vaatcclusies en hoge titers antifosfolipide antilichamen (aPL) .

gezien de zeldzaamheid van CAPS, was ons vermogen om het op een systematische manier te analyseren en te bestuderen een uitdaging. Daarom werd in 2000 een register opgericht door het Europees Forum, dat alle gepubliceerde case reports en nieuw gediagnosticeerde gevallen uit de hele wereld samenstelde. Dit register kan vrij worden geraadpleegd op http://www.med.ub.es/MIMMUN/FORUM/CAPS.HTM. Momenteel documenteert het CAPS-register de volledige klinische gegevens van 280 patiënten van wie de klinische, laboratorium-en managementgegevens zijn geregistreerd. Daarna werd een analyse uitgevoerd vanuit dit register van patiënten met CAPS, waarin de klinische en laboratoriumkenmerken, precipiterende factoren, therapieën en resultaten werden beschreven . In deze CAP studie analyse, geslacht werd vaak gevonden te zijn vrouwen (72%) met een gemiddelde leeftijd van jaren en met een meerderheid die lijden aan primaire APS (40%) in tegenstelling tot SLE, lupus-achtige ziekte, en andere auto-immuunziekten. Interessant was ook dat CAPS de eerste manifestatie van APS was bij 46% van de 280 patiënten. Triggering factoren die leiden tot de ontwikkeling van CAPS werden vaak opgemerkt om infecties, chirurgie, terugtrekking van anticoagulatie, medicatie, obstetrische complicaties, neoplasie, en lupus flare . (Zie Tabel 1.)

de klinische manifestatie van CAPS is afhankelijk van de betrokkenheid van de organen die door trombose zijn aangetast. De belangrijkste betrokken organen tijdens de catastrofale episode waren de nieren (71%), gevolgd door de longen (64%), de hersenen (62%), het hart (51%) en de huid (50%) . (Zie Tabel 1.) Onze patiënt vertoonde nierfalen, cerebrovasculair accident, NSTEMI en ernstige hypertensie, consistent met voorafgaande analyse van klinische manifestaties en orgaanbetrokkenheid bij patiënten met CAPS. Interessant is dat de hypertensie van onze patiënt in eerste instantie werd uitgewerkt als een mogelijke etiologische bron voor de ernstige manifestatie van de ziekte van onze patiënt. Er is echter gemeld en ook geïmplementeerd in de voorlopige criteria voor de classificatie van CAPS dat hypertensie vaak optreedt in combinatie met nierbetrokkenheid . Sinds 1998 werd in het onderzoek bij 50 patiënten met CAP opgemerkt dat negenendertig (78%) van de patiënten een nieraandoening hadden die vaak gepaard ging met hypertensie die vaak kwaadaardig was . Bovendien werden renale trombotische voorvallen aangetoond bij de meeste patiënten met een nierbiopsie die kleine vaatafsluitende ziekte en trombotische microangiopathie vertoonde . De nierbiopsie van onze patiënt toonde ook trombotische microangiopathie, een pathologisch kenmerk van CAPS.

laboratoriumbevindingen bij CAPS-patiënten kunnen trombocytopenie, hemolytische anemie, die vaak gepaard gaat met schistocyten, en gedissemineerde intravasculaire coagulaties (DIC) omvatten . De autoantilichamen van belang om APS te diagnosticeren zijn anti-B2-glycoproteïne I gedetecteerd door enzyme-linked immunosorbant assay (ELISA), anticardiolipine (aCL), of lupus anticoagulant (LA) assay . De recente 2006 herziene classificatiecriteria voor APS hebben het tijdschema voor de aanwezigheid van verhoogde titers antifosfolipide antilichamen van >6 weken bijgewerkt tot de persistentie voor >12 weken . Onze patiënt toonde de aanwezigheid van La antilichamen bij opname en zeven weken na opname in het ziekenhuis ondanks het ondergaan van dialyse en plasmaferese met tijdelijk verlies van antilichamen. Onderzoek van de literatuur was niet overtuigend wat betreft de lengte van de tijd die het kan duren om terugkerende positieve antilichaamtesten na plasmaferese te ontwikkelen. Gezien het feit dat onze patiënt het antilichaam (la delta 6,2–6,6 seconden) tijdelijk heeft verloren na plasmaferese, willen we aan de wereld van de literatuur toevoegen dat het 7 weken kan duren om een herhaling in de verhoogde titer van LA op te merken. Het kan ook de moeite waard zijn om deze tijdlijn verder te onderzoeken aangezien het herhalen van antilichaamtests voorafgaand aan 12 weken voldoende kan zijn.

laboratoriumstudies zijn belangrijke diagnostische criteria geworden voor het opsporen van APS. LA activiteit wordt gedetecteerd door coagulatie assays die voldoen aan de richtlijnen van de International Society of thrombose and Hemostasis (ISTH), bijgewerkt in 2009 door Pengo et al. deze omvatten (A) verlengde fosfolipideafhankelijke stollingstijd die bij een screeningtest is vastgesteld (geactiveerde partiële tromboplastinetijd en verdun Russell ‘ s viper giftijd), (b) het niet corrigeren van verlengde stollingstijd tijdens mengstudies, (c) correctie van verlengde stollingstijd die bij de screeningtest is vastgesteld door toevoeging van overtollige fosfolipiden, en ten slotte (d) uitsluiting van andere coagulopathieën . De cutoff van de screeningtestcriteria in de bijgewerkte isth-richtlijnen omvat de cutoffwaarde boven het 99e percentiel van de verdeling .

lupus antistollingsmiddel werd getest in onze instelling met behulp van STACLOT LA 20 reagens systeem, ontworpen voor kwalitatieve detectie van LA in plasma door gebruik van hexagonale fase fosfatidylethanolamine (HPE). STACLOT assay maakt gebruik van een fosfolipide-arme tromboplastine ontworpen om La gevoelig te zijn. De LA-testprocedure is gebaseerd op het volgende principe: het testplasma waarvan wordt vermoed dat het LA bevat, mag eerst bij 37°C incuberen met HPE en zonder HPE. Vervolgens wordt APTT op beide buizen uitgevoerd met behulp van een la-gevoelig reagens; als LA in het testplasma aanwezig is, wordt dit geneutraliseerd door HPE, waardoor de stollingstijd wordt verkort in vergelijking met die van de buis zonder HPE. Door het verschil tussen de twee stollingstijden te vergelijken, kan de aanwezigheid van La-antilichamen in het testplasma worden geïdentificeerd. Deze test kan deze la-antilichamen onderscheiden van antifactorantilichamen, factortekorten en heparine, aangezien alle vier voorwaarden een verlenging van de APTT-test kunnen veroorzaken.

een cut-off van delta ≥8 seconden is bepaald als een positief resultaat. De Cutoff voor analyse is 20G / m PL zoals de norm is. Er wordt gerapporteerd dat zowel geactiveerde partiële tromboplastinetijd gebaseerde assays als verdunde Russells Viper venom tijd assay geschikt zijn voor LA en één positieve test volstaat la positiviteit .

differentiële diagnose voor CAPs is uitdagend omdat sepsis, trombotische trombocytopenische purpura (TTP), hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) en gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC) allemaal dezelfde kenmerken hebben . Echter, de verschillen tussen deze entiteiten kunnen worden uitgewerkt om ze goed uit te sluiten als een diagnose. Patiënten met sepsis en CAPS delen de symptomen van systemisch ontstekingsresponsyndroom (SIRS) en zijn dat de infectie een gemeenschappelijkste triggerende factor voor CAPS is zij kunnen naast elkaar bestaan. TTP deelt gelijkaardige eigenschappen van trombocytopenie, hemolytische anemie, schistocytes, nierdysfunctie, en neurologische eigenschappen, maar zij neigen niet om positieve antifosfolipide antilichamen te hebben . De differentiële diagnose van onze patiënt bij opname omvatte TTP; er werd echter opgemerkt dat haar ADAMTS13-activiteit >5% was en dus niet consistent was met TTP en LA positief was. De diagnose van CAPS van andere microangiopathische syndromen kan zeer uitdagend zijn wegens het scherpe begin van trombose die tot veelvoudig orgaanmislukking leiden; daarom, zijn de vroege diagnose en het beheer noodzakelijk voor geduldige overleving.

behandelingsrichtlijnen voor CAPS omvatten een combinatie van anticoagulantia( AC), corticosteroïden (CS), intraveneuze immunoglobulinen (IVIG), plasma-uitwisseling (PE) en cyclofosfamide . Er zijn echter nieuwe therapeutische modaliteiten ontstaan voor de behandeling van CAPS, met name in gevallen van refractaire CAPS. Deze behandelingsmodaliteiten omvatten rituximab, defibrotide en eculizumab . Rituximab, een chimerisch monoklonaal antilichaam tegen CD20-oppervlakteantigeen op B-cellen, is goedgekeurd voor de behandeling van CD20+ B-cel non-Hodgkinlymfoom en voor reumatoïde artritis. Rituximab is ook gemeld bij de behandeling van patiënten met ernstige, refractaire SLE . Berman et al. onderzocht het CAPS-register en identificeerde 20 patiënten behandeld met rituximab waarbij 75% van deze patiënten herstelde van CAPS en 20% overleed tijdens de catastrofale gebeurtenis. Gezien de resultaten van dat onderzoek werd opgemerkt dat rituximab een rol kon spelen bij de behandeling van aPL-positieve patiënten en patiënten met refractaire CAPS, maar de werkzaamheid ervan kon niet worden geïsoleerd voor rituximab alleen omdat patiënten gecombineerde therapie kregen met AC, CS, PE en/of IVIG. Bovendien was de steekproefgrootte van de patiënt te klein om gegronde conclusies te trekken . Defibrotide, een andere behandelingsoptie, is een mengsel van enkelstrengs en dubbelstrengs fosfodiëster oligonucleotide afgeleid van porcine mucosa DNA en het werkingsmechanisme ervan is het verminderen van de vorming van stolsels door upregulatie van prostacycline en prostaglandine E2, vermindering van leukotrieen B4, remming van monocyte superoxide anion generatie, expressie van trombomoduline op vasculaire endotheliale cellen en verandering van de bloedplaatjesactiviteit . Volgens Espinosa et al. defibrotide werd gemeld bij het gebruik van twee patiënten met CAPS. De eerste patiënt die aanvankelijk trombocytopenie, proteïnurie en necrose van de weke delen van zijn vingers had een goed resultaat, maar de tweede die aanvankelijk nierfalen had, gecompliceerd door intestinale en cutane trombose, had een ongelukkig resultaat dat tot de dood leidde. In het CAPS-register-onderzoek bij 280 patiënten werd opgemerkt dat herstel frequenter was bij patiënten die werden behandeld met anticoagulantia, maar gezien het feit dat de meeste patiënten combinatietherapie kregen, werd het hoogste herstelpercentage bereikt door combinatie van AC, CS, naast PE en/of IVIG. Cyclofosfamide toonde in deze studie niet veel voordeel aan, maar dit is waarschijnlijk te wijten aan het gebruik ervan in de meest ernstige gevallen van CAPS . We hebben besloten af te zien van het gebruik van cyclofosfamide gezien de ernst van het acute nierfalen van onze patiënt en de bezorgdheid voor de niertoxiciteit van de therapie.

hoewel we hebben geprobeerd anticoagulatie te gebruiken bij onze patiënt, hebben we een significant verlengde PTT waargenomen bij gebruik van subcutane ongefractioneerde heparine. De etiologie van een dergelijke respons is onduidelijk en uit literatuuronderzoek kwamen geen vergelijkbare gevallen naar voren. Herhaal LA testen op het moment bleek terugkeer van positieve antilichaam met delta van 10 Seconden. De patiënt bleef op dat moment prednison gebruiken, wat mogelijk bijdroeg aan een afname van de antilichaamtiter, ondanks recidief.

gezien het gebrek aan respons van onze patiënt op de standaardtherapie en het onvermogen om anticoagulaat te krijgen, onthulde ons literatuuronderzoek vier publicaties over de succesvolle behandeling van CAPS met gebruik van eculizumab . Eculizumab is momenteel goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie en is ook onlangs FDA goedgekeurd voor de behandeling van atypisch hemolytisch uremisch syndroom . We willen graag de literatuurdatabase bijwerken van een ander casusrapport van CAPS behandeld met eculizumab.

verschillende mechanismen zijn voorgesteld voor de pathogenese van catastrofale APS zoals moleculaire nabootsing, infecties, activering van endotheel microvasculatuur, en kleine vaatcclusies die leiden tot SIRS en afgifte van inflammatoire cytokines, producten van complement (C3, C5) die in combinatie met APL-antilichamen hebben geleid tot trombose die kenmerkend is voor CAPS . Hoewel de onderliggende mechanismen van de pathogenese van CAPS blijven ontrafelen, hebben vele theorieën voorgesteld dat ongecontroleerde activering van het complementsysteem een belangrijke factor is waardoor APL-antilichamen weefselschade veroorzaken . In muismodellen, werd APS veroorzaakt door passieve overdracht van APL-IgG antilichamen en men vond dat blokkade bij C3 aanvullen door Crry-Ig, een exogene inhibitor van C3 te gebruiken, foetaal verlies, groeivertraging, en weefselschade in deze muismodellen verhinderde . Voorts in een andere studie van muismodellen, werd aangetoond dat de interactie C5a-C5aR een kritieke effector van aPL antilichaam veroorzaakte weefselschade was en dat c5ar deficiëntie, c5ar antagonist, en anti-C5 monoclonal antilichamen bemiddelaars en effectors van weefselschade remde en de schadelijke gevolgen van APL antilichamen voorkwam . Een andere studie toonde ook aan dat C6 deficiënte muizen aanzienlijk verminderde bloedplaatjes-leukocytenaggregaten en trombotische occlusie hadden. Dieren die opnieuw werden behandeld met anti-C5 antilichamen voorkwamen de protrombotische activiteit van aPL antilichamen ondersteunen het feit dat terminale complement is een belangrijke pathogene implicator in het mechanisme van APL antilichaam-gemedieerde trombose, wat uiteindelijk suggereert dat anti-C5 antilichamen nuttig kunnen zijn bij de behandeling van patiënten met CAPS .

aangezien meerdere studies hebben aangetoond dat complementactivering een sleutelrol speelt bij de pathogenese van APL-antilichaam-gemedieerde trombose, is het gebruik van een terminale complementremmer eculizumab als een nieuwe therapie gemeld in enkele gevallen van antifosfolipidensyndroom tot nu toe in de literatuur . De eerste casestudy die melding maakte van het gebruik van eculizumab voor de behandeling van CAPS, gemeld door Lonze et al. was van een patiënt wiens primaire CAPS had geleid tot een infarct van zijn lever, milt, hart en nieren. Aangezien de nierfunctie van de patiënt nooit is hersteld, werd hij doorverwezen voor niertransplantatie en kreeg hij eculizumab als profylaxe om trombotische microangiopathie in CAPS te voorkomen . Naar aanleiding hiervan werd een studie gerapporteerd door Shapira et al. vertoonde aanhoudende remissie bij terugkerende trombotische voorvallen met eculizumab therapie voor >3 jaar bij een jonge man met CAPS die resistent was geweest voor andere standaardinterventies. Gezien deze bevindingen en het gunstige resultaat van het gebruik van eculizumab, werd een casusreeks gemeld bij drie patiënten die eculizumab kregen na een niertransplantatie met een aantoonbare verbetering van trombotische microangiopathie als gevolg van APS . Interessant, een follow-up case series door Lonze et al. de who rapporteerde het eerste case report van het gebruik van eculizumab voor CAPS voorafgaand aan een niertransplantatie is onlangs in de literatuur vermeld. Deze casusreeks bestond uit drie patiënten met APS, twee patiënten met een voorgeschiedenis van CAPS die samen met eculizumab werden behandeld met systemische anticoagulatie. Het gebruik van eculizumab bij deze patiënten vóór en na niertransplantatie met een gemiddelde follow-up variërend van 4 maanden tot 4 jaar toonde tot nu toe een succesvol resultaat van functionerende nierallografts. Deze gepubliceerde casusrapporten bevestigen opnieuw dat eculizumab een veelbelovend middel is voor de preventie van CAPS.

3. Conclusie

het belang van het onderzoeken van complementremmers voor de behandeling van patiënten met CAPS verdient zeker klinische aandacht. We willen graag een ander geval van succesvolle behandeling van CAPS met gebruik van eculizumab melden, wat tot nu toe een veelbelovend herstel laat zien bij een bekende fatale ziekte. Eculizumab werd bij onze patiënt gebruikt tijdens het eerste verloop van haar ziekte, zonder heparine. Verder is het belangrijk om ook te erkennen dat heparine een remmend mechanisme heeft tegen complementactivering op basis van muismodellen . De succesvolle cursus van onze patiënt tijdens haar eerste presentatie kan worden toegeschreven aan de gunstige rol van eculizumab en zijn activiteit tegen complementactivering. Dit gebeurde zonder veel extra voordeel van heparine als gevolg van de initiële bijwerking van het geneesmiddel. Met het aanhoudende succes van onze patiënt om te herstellen, is het belangrijk om de rol van complementremmers als direct-gerichte therapie in CAPS te benadrukken. Dit casusrapport benadrukt opnieuw het belang van complementremmers zoals eculizumab voor de toekomstige behandeling, behandeling en preventie van CAPS.

belangenconflict

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.