Ozcan ‘ s team identificeerde aanvankelijk de effecten van celastrol enkele jaren geleden, door middel van een scherm van meer dan 1.000 verbindingen. Ozcan richtte later ERX Pharmaceuticals op om celastrol en andere leptine-sensibilisatoren in klinische ontwikkeling te nemen; het bedrijf test celastrol nu in Fase 1 klinische proeven.

de nieuwe studie toont aan dat celastrol werkt via een pro-inflammatoire signaalweg, door de hoeveelheden van een receptor genaamd IL1R1 te verhogen. Deze receptor, die signalen van cytokine interleukine 1 ontvangt, is hoofdzakelijk de poortwachter voor metabolische acties van celastrol, de gevonden studie.

“Als u IL1R1 uitschakelt, is het leptine-sensibiliserende en anti-obesitas-effect van celastrol volledig verdwenen”, zegt Ozcan, senior onderzoeker van de studie.

muizen met een tekort aan IL1R1 verloren ook de andere metabole voordelen van celastrol, waaronder het verminderen van insulineresistentie/type 2 diabetes.

ontsteking is goed?wetenschappelijk gezien lijkt de bevinding enigszins verrassend, maar het is in lijn met de eerdere ontdekkingen van Ozcan. Artikelen gepubliceerd in Nature Medicine (2011) en Cell (2017) geven aan dat de relatie tussen ontsteking en obesitas complexer lijkt te zijn dan voorheen werd gewaardeerd. Ontstekingsstimuli — cytokines of activering van ontstekingssignalerende wegen — werd gedacht om de ontwikkeling van obesitas en type 2 diabetes te helpen drijven. Maar Ozcan en zijn collega ‘ s toonden aan dat ontstekingssignalering eigenlijk voordelig is en nodig is om de glucosehomeostase onder controle te houden. In feite is leptine zelf een pro-inflammatoire cytokine.

” In Principe geloof ik dat ontstekingssignaalcascades ten onrechte worden beschouwd als de zondebok van onderzoek naar obesitas en diabetes,” aldus Ozcan. “Integendeel, ons werk heeft aangetoond dat het waarschijnlijk de disfunctie van pro-inflammatoire signaalwegen is die bijdraagt aan de ontwikkeling van obesitas en diabetes type 2. Het probleem is dat het lichaam resistent wordt tegen cytokine signalering, in plaats van cytokine actie is het probleem.”

in ieder geval geloven de onderzoekers dat het mogelijk kan zijn om gebruik te maken van cytokine signalering, via ILR1, om ons metabolisme te veranderen en ons te helpen gewicht te verliezen.

Finding IL1R1

ILR1 werd geïdentificeerd door middel van een stapsgewijze benadering. De onderzoekers onderzochten eerst hoe celastrol genexpressie verandert in de hypothalamus, het deel van de hersenen waar leptine zijn signaleren doet. Ze creëerden drie groepen: magere muizen, muizen die zwaarlijvig werden door overvoeding en muizen die zwaarlijvig waren omdat ze geen functionerende leptinereceptoren hadden.

door het analyseren van RNA in de hypothalamus van alle drie de groepen, kwamen Ozcan en collega ‘ s samen op een groep genen waarvan de op – of neerregulatie aannemelijk de effecten van celastrol kon verklaren. Uiteindelijk versmalde hun onderzoek tot genen die specifiek in de overvoede zwaarlijvige muizen werden veranderd, die nog leptinreceptoren hadden. IL1R1 stond bovenaan de lijst.

De il1r1-bevinding biedt nieuwe potentiële opties voor de behandeling van obesitas. Celastrol produceert bemoedigende resultaten van het gewichtsverlies tot nu toe in het vroege stadium proeven, maar moet het uiteindelijk niet, kunnen er nu andere wegen zijn om te verkennen.

“We zullen nu onderzoeken wat UREGULEERT IL1R1,” zegt Ozcan. “Het kan leiden tot de ontwikkeling van nieuwe moleculen voor de behandeling van obesitas en aanverwante ziekten. Dit is een nieuw hoofdstuk om de regulering van honger te begrijpen.”

Xudong Feng, PhD, en Dongxian Guan, PhD, van de Division of Endocrinology en F. M. Kirby Neurobiology Center in Boston Children ‘ s Hospital waren co-eerste auteurs van het artikel. De studie werd gefinancierd door het Department Of Medicine van het Boston Children ‘ s Hospital, het National Institutes of Health and Fidelity Biosciences Research Initiative. Ozcan is wetenschappelijk oprichter, aandeelhouder en lid van de Raad van bestuur van ERX Pharmaceuticals.