elke keer dat een cel zich verdeelt, moet deze zijn DNA repliceren om een kopie van de twee dochtercellen te verkrijgen. Dit proces begint bij specifieke gebieden in het genoom, als “oorsprong van replicatie wordt bekend die.”Een aantal eiwitten verzamelen zich op deze locaties op een ordelijke en sequentiële manier. Nochtans, moeten de moleculaire ‘markeringen’ aan dit eiwitcomplex door specifieke enzymen worden toegevoegd alvorens de replicatie kan initiëren.

het onderhouden van een tijdelijk programma voor replicatie-initiatie

De moleculaire dialoog die leidt tot de activering van replicatie-oorsprong moet strikt worden gecontroleerd om te voorkomen dat replicatie te snel plaatsvindt, waardoor het systeem wordt overbelast. “Onder normale omstandigheden, zijn er veel meer replicatie oorsprong dan daadwerkelijk worden gebruikt. We vermoeden dat in prekankercellen veel van deze normaal slapende oorsprong op ongepaste wijze worden geactiveerd, ” merkt David Shore, professor in de afdeling Moleculaire Biologie van de UNIGE op. Zijn er waarborgen die rechtstreeks ingrijpen op het niveau van de oorsprong van de replicatie? Dit is wat de onderzoekers van UNIGE probeerden uit te vinden met behulp van gist, een eencellige schimmel die wordt gebruikt als een modelorganisme omdat het in veel opzichten functioneert als een zoogdiercel. “We wilden de mogelijke rol van een eiwit genaamd Rif1 bepalen omdat het onlangs betrokken was bij het controleren van DNA-replicatie in verschillende organismen, waaronder gist en menselijke cellen,” meldt Stefano Mattarocci, hoofdauteur van de studie.in samenwerking met onderzoekers van het Friedrich Miescher Institute of Bazel en het Vanderbilt University Medical Center Of Nashville (Verenigde Staten), ontdekten de biologen dat Rif1 de timing van DNA-replicatie regelt door direct te handelen op het niveau van de oorsprong van de replicatie. “Rif1 werft een specifiek enzym aan, PP1 genaamd, dat de moleculaire ’tags’ verwijdert die nodig zijn om het replicatieproces te starten,” legt Maksym Shyian, mede-hoofdauteur van het artikel, uit.

De binding van Rif1 aan dit enzym remt de vroegtijdige Trigger van DNA-replicatie. “Deze beveiligingen maken waarschijnlijk deel uit van een systeem dat stress bij DNA-replicatie voorkomt”, meldt David Shore. Deze spanning, die in het bijzonder in pre-kankerletsels wordt veroorzaakt, wordt gekenmerkt door een verhoogd replicatietarief van DNA, dat DNA-schade en genoominstabiliteit, belangrijke bestuurders van tumorvorming veroorzaakt.