Tjuefem rapporter om tilfeller og sakserier ble valgt som relevante for emnet og inneholder detaljer om kliniske tegn og symptomer i sent oppstart cblc-tilfeller. Data om alle parametere av interesse der ikke konsekvent gitt i rapportene og er dermed rapportert for varierende antall tilfeller i henhold til tilgjengeligheten av data.

rapportene dekket 58 tilfeller, 30 kvinner og 22 menn . Tre klinisk asymptomatiske individer, men med den typiske biokjemiske profilen av sykdommen ble rapportert -. En klinisk asymptomatisk kvinne hadde blitt identifisert ved undersøkelser etter observasjon av lavt fritt karnitin i barnets nyfødte screening . En kvinnelig og en mannlig asymptomatisk pasient ble diagnostisert ved familiescreening etter diagnostisk opparbeidelse i sine symptomatiske søsken.

fordelingen av menn (n = 21) til kvinner (n = 28) hos 49 symptomatiske pasienter var ujevn (ratio 0,75).Tabell 1 oppsummerer informasjon om kjønn, alder og kliniske symptomer ved presentasjon ,behandling og utfall i de publiserte tilfellene (ikke inkludert de tre nye tilfellene som presenteres i denne rapporten). Beskrivelser av kliniske tegn og symptomer ble hentet fra rapporter på 55 symptomatiske pasienter . Totalt sett var kognitiv svikt / svekkelse det hyppigste symptomet, etterfulgt av nevrologiske symptomer som følelser av ryggmargs myelin, ataksi og anfall. Hemolytisk uremisk syndrom (HUS) og pulmonal arteriell hypertensjon (pah) ble ofte assosiert. Makrocytose eller makrocytisk anemi var tilstede i mindre enn 20% av tilfellene. Glomerulopatier samt tromboemboliske hendelser ble sjelden observert.

frekvens av kliniske tegn og symptomer hos 55 pasienter med sen cblc-defekt.

Informasjon om alder ved sykdomsutbrudd var tilgjengelig for 39 symptomatiske pasienter (gjennomsnittlig 15 år, median 12 år, område 1.3-44 år) . Frekvensen av symptomer varierer markant over levetiden. Aldersspesifikke mønstre av sykdommen er avbildet i Figur 3. HUS (median alder ved debut 6; gjennomsnittlig 7,8, område 1,25-20 år) og PAH (median alder ved debut 3; gjennomsnittlig 4, område 1,25-14 år) var de hyppigste symptomene hos svært små barn. Hos eldre barn/ungdom var psykiatriske symptomer (median alder ved debut 14; gjennomsnittlig 21,6, område 10-42 år), ataksi/dysartri (median alder ved debut 16; gjennomsnittlig 20,8, område 4-44 år) og kognitiv svikt (median alder ved debut 17; gjennomsnittlig 19, område 4-34 år) hyppigst forekommende; mens hos voksne, i tillegg til kognitiv svikt og ataksi/dysartri, var tromboemboliske hendelser (median alder ved debut 29; gjennomsnittlig 28,5, område 16-44 år), nevropati/myelopati (median alder ved debut 23; gjennomsnittlig 27,3, område 12-44 år) og ikke-hus nyresykdom (glomerulopatier) (median alder ved debut 39; gjennomsnittlig 34,4, område 16-42 år) dominerende trekk.

antall pasienter og alder ved oppstart for de viktigste kliniske symptomene hos 39 pasienter med sen cblc-defekt. * Hver kolonne representerer en pasient.

Utfallet av sykdommen varierte fra død hos åtte pasienter (i fem av dem kunne diagnosen kun etableres etter døden) for å fullføre utvinningen hos syv behandlede pasienter. I den gjennomgåtte prøven forekom nevrologisk og kognitiv forbedring hos elleve pasienter; nyrefunksjonene stabiliserte seg hos to pasienter. Kliniske symptomer ble vurdert å generelt respondere på behandling i kohortene rapportert Av Fischer et al. Og Rosenblatt et al. .

Magnetic resonance imaging (MRI) funn ble rapportert mer detaljert for sytten pasienter. Normal hjerneavbildning var tilstede hos to symptomatiske pasienter. Tap av hjernevolum ble observert hos åtte pasienter. Hjernehvitesår var tilstede hos syv pasienter, og periventrikulær (nesten) konfluent hvit substans hyperintensiteter i T2-bilder virket et tydelig mønster. Ryggmargs myelinpatologi ble rapportert i fire tilfeller, merket som spinalinfarkt i ett og beskrevet som høyintensitetssignaler i T2-vektede bilder hos tre pasienter.Tid mellom første symptomer og diagnose ble nevnt i rapportene om atten tilfeller og varierte fra tre måneder til mer enn 20 år (data ikke vist).

ved diagnose var gjennomsnittlig tHcy 138 µ /L( n = 31; område 28-309 µ; referanseområde 5-15) og redusert hos alle pasienter under behandling til et gjennomsnitt på 35 ③mol/L (n = 15; område 8-169@mol / L). Gjennomsnittlig Met var i utgangspunktet lav med 11.5 µ/L (n = 17; i området 4-34@mol/L; referanseområde 20-45) og økt til 33@mol/L (n = 11; i området 12.7-62@mol / L). Gjennomsnittlig MMA i urin ved sykdomsutbrudd var 1950@mol/mmol kreatinin (n = 13; i området 118-5558 µ / mmol kreatinin; referanseområde < 10) og redusert til 98@mol / mmol kreatinin under oppfølging (n = 7; i området 5.8 – 250 µ/mmol kreatinin).

Informasjon om genotype var tilgjengelig for 42 personer, inkludert de tre nye tilfellene som presenteres i denne artikkelen. C.271dupa (21%), c.394c > T (21%) Og c.609g > A (11%) var de hyppigste muterte allelene i denne kohorten av pasienter med sen oppstart. Homozygositet for c. 394C > T-mutasjonen-en genotype som tidligere er beskrevet for å være assosiert med cblC – defekten med sen oppstart-var tilstede hos syv individer og utgjorde dermed den hyppigste genotypen i denne populasjonen. Homozygositet for c.271dupa-mutasjon, som er assosiert med tidlig innsettende cblC-defekt, var kun til stede hos en enkelt pasient med sen innsettende effekt .

Illustrative urapporterte tilfeller

Tilfelle 1: Psykiatriske symptomer i ungdomsårene og HUS i voksen alder

en 23 år gammel portugisisk mann fra en ikke-consanguineous familie kom til legehjelp i en alder av 23 år. Historien viste at pasientens søster hadde dødd i en alder av 18 måneder fra en ukjent tilstand. Pasienten hadde hatt problemer på skolen på grunn av oppmerksomhetsunderskudd og aggressiv oppførsel og forlot skolen i en alder av fjorten år. En depressiv episode og overdreven narkotikaforbruk oppstod i en alder av tjue. I en alder av tjuefem ble han innlagt på en psykiatrisk avdeling på grunn av «merkelig» oppførsel, angst og tegn på depersonaliseringsforstyrrelse.

ved opptak rapporterte pasienten en måneds historie med progressiv asteni og kortpustethet når han gikk, øvre magesmerter, redusert appetitt og utilsiktet vekttap på 14 kg innen to måneder. Arteriell hypertensjon (blodtrykk 200/110 mmHg) var tilstede og oftalmoskopi viste en grad iii retinopati med blødninger kompatibel med kronisk hypertensjon. Pasienten hadde ingen nedsatt synsstyrke eller nystagmus på noe tidspunkt.

Laboratoriedata ved opptak viste makrocytisk anemi (hemoglobin 73 g / L, gjennomsnittlig korpuskulært volum 99.5 fl), høyt nivå av retikulocytter (50,4% o, referanseområde 5-15), rikelig fragmentocytter og lavt nivå av blodplater (88 ‘ 000 / mm3). Urea (21,7 mmol/L, referanseområde 2,8-7,1) og kreatinin (523 µ/L, referanseområde 62-106) var signifikant forhøyet og protein (56 g / L referanseområde 61-79) var lavt ved forekomst av proteinuri og hemoglobinuri. Renal og urinveis ultralyd var unremarkable. Ekkokardiografi viste markert konsentrisk venstre ventrikulær hypertrofi med et moderat utvidet venstre atrium. En total tHcy-verdi på >250 µ / L (referanseområde 5-15) var tilsynelatende ubemerket.

under diagnosen ondartet hypertensjon med sekundær nyresvikt og / ELLER HUS ble antihypertensiv behandling initiert. Tjuefire timer etter opptak viste elektrokardiogrammet inverterte t-bølger i nærvær av økte troponinnivåer, og pasienten ble overført til intensivavdelingen. Blodtrykk var vanskelig å stabilisere selv med påfølgende og kombinert bruk av seks antihypertensive stoffer. På denne tiden hadde pasienten to grand mal anfall.

nyresvikt i sluttstadiet utviklet seg innen 15 dager og renal erstatningsterapi ble startet. Etter seks uker på sykehus ble pasienten utladet med diagnosen ondartet hypertensjon med sekundær mikroangiopati, nyresvikt, retinopati og kardiomyopati.Femten måneder Senere, mens den var klinisk stabil på renal erstatningsterapi, ble tHcy målt som en del av rutinemessig oppfølging, og konsentrasjonen var igjen svært forhøyet med 353 µol / L. Met (16 µol/L) var lav og MMA ble ikke vurdert. CblC-defekten ble påvist i dyrkede fibroblaster ved Met-og serindannelse, – Kobalaminopptak og koenzymsyntese og propionatinkorporering . Molekylær genetisk analyse avslørte homozygositet for en c.565C > en (p.R189S) missense mutasjon i exon 4. Denne mutasjonen hadde tidligere blitt beskrevet i forbindelse heterozygositet hos to spanske pasienter med sen oppstart , en pasient med sen oppstart av uspesifisert opprinnelse og to portugisiske pasienter med tidlig oppstart .

Til Å begynne med ble tHcy-nivåer rundt 37-66 µ/L oppnådd med daglige I. V. oh-Cbl-injeksjoner og oral betain (16 g / d), karnitin (1 g/ d) og folat (5 mg/d). I løpet av de neste fem årene var median tHcy-nivå 70@mol/L (område 24 til 149 µ/L), MEDIAN mma-BLOD var 18@MOL/L (ref <0.28) og median Met var 28 µ under noen ganger mindre enn optimal overholdelse. I mellomtiden gjennomgikk pasienten nyretransplantasjon og i løpet av de følgende fem årene var nyrefunksjonen stabil. Kardial morfologi normalisert, men antihypertensiv behandling med en kombinasjon av tre legemidler forblir nødvendig. Interessant nok forbedret psykososial tilpasning og funksjon markant. Pasienten ble i stand til å opprettholde et varig forhold og familieliv, for å holde sosiale kontakter og å forfølge en vellykket profesjonell karriere.

Tilfelle 2: Nevropati, subakutt og kombinert degenerasjon av ryggmargen, kognitiv svekkelse, depresjon og tromboembolisme

En tidligere frisk, tjueseks År Gammel Østerriksk mann presentert med de kliniske symptomene på en symmetrisk sensorimotorisk nevropati. Slektshistorien var begivenhetsløs og uten bevis for slektskap. Tilstanden var progressiv og diagnosen immunmediert nevropati ble etablert og immunsuppressiv behandling startet. Likevel ble tilstanden forverret, og det ble mistanke om myelopati på grunnlag av vitamin B12-mangel, spesielt når pasienten utviklet subakutt thorakal myelopati med hypoestesi, forstyrrelse av posisjonssans, patologisk refleksmønster og plutselige gangproblemer i en alder av 30 år. MR-skanningen av myelon støttet denne ideen, men på grunn av gjentatte ganger normale vitamin B12-serumnivåer ble hypotesen ikke lenger forfulgt. På denne tiden klaget pasienten i tillegg om et utilsiktet vekttap på 8 kg på grunn av tap av appetitt; svekket korttidshukommelse, konsentrasjonsproblemer og forvirring. Parallelt utviklet pasienten dyp venetrombose, fremmet av redusert fysisk aktivitet etter en ankelleddet skade. Ytterligere undersøkelser avslørte perifer lungeemboli, tilskrevet en heterozygot mutasjon i protrombingenet. Flere måneder senere på grunn av progressive nevrologiske og psykiatriske symptomer ble pasienten overført for en annen mening til et tertiært senter. I tillegg til sensorisk ataksisk ganglag lidelse på grunn av nevropati og myelopati, pasienten presentert med depresjon og kognitiv svekkelse inkludert langsom mentasjon, hukommelsessvikt, oppmerksomhetsunderskudd, og executive svekkelse. Metabolske undersøkelser økte tHcy (228-264 µ/L) lav Met (7,7 µol/L) og svært forhøyet MMA-utskillelse i urin i kvalitativ analyse i nærvær av normale vitamin B12-og holotranscobolaminnivåer. CblC-defekten ble påvist ved enzymatiske og komplementære studier i dyrkede fibroblaster som beskrevet . Molekylærgenetisk analyse av MMACHC-genet avslørte en spleiseplassmutasjon i intron 1 (c.82-1g > A) og en missense-mutasjon i ekson 4 (C. 482g > A).

BEHANDLING MED OH-Cbl 3-2 mg/uke IM, betain 2-6 g PO/dag, Folsyre 1-5 mg PO / dag ble initiert og resulterte i bedring av kognitive og psykiatriske symptomer og forbedret myelopati. Biokjemisk respons ble markert; tHcy verdier og mma utskillelse umiddelbart redusert mens Met forble ganske lav. DERFOR ble OH-Cbl-behandling tilpasset 3-5 mg I. M. / uke og metionin 2-125 mg / d ble supplert. Etter denne ordningen gjenvunnet pasienten mye, men rester av myelopati ble igjen. Hans hovedklager er nedsatt sensorisk funksjon og hypoestesi i glutealområdet og overveiende underbenene mens motorfunksjonene gjenvunnet nesten fullt ut. Fremkalte potensialer viser en betydelig forbedring, men ingen oppløsning av aksonal skade. Ingen trombose forekom i løpet av fire års oppfølging; nyre -, lever-og hjertefunksjon samt synsskarphet og oftalmoskopi var normale. THcy-konsentrasjonene forblir stabile mellom 50 og 60@mol/L, Møtt i det øvre normalområdet mellom 40 og 50 µ/L og mma-utskillelse er redusert til 65 mmol/mol kreatinin (referanseområde <10).

Case Apati, reversible hvite materielle abnormiteter, parese og respiratorisk insuffisiens

en 34 år gammel Kvinne Av Marokkansk avstamning ble innlagt til nevrologiavdelingen for evaluering av økende apati, forvirring og tetraparese. Familiens historie var unremarkable og pasienten ikke røyke, drikke alkohol, eller bruke illegale rusmidler.Svakhet og en ustø, svimlende gangart sammen med tap av senereflekser i nedre ekstremiteter hadde skjedd to år tidligere, på den tiden identifisert som sensorimotorisk demyeliniserende polyneuropati. Analyse av cerebrospinalvæske (CSF) var normal og serologisk testing for antigangliosidantistoffer var negativ. Behandlet med intravenøs immunglobulin pasienten gjort en bemerkelsesverdig utvinning. I gjenopprettingsfasen ble en angstlidelse diagnostisert. Men i løpet av de neste 12 månedene ble klassifiseringen av hennes psykiatriske sykdom revidert flere ganger og ulike kombinasjoner av psykiatriske medisiner ble foreskrevet.omtrent fire uker før innleggelse, under Et Opphold I Marokko, avsluttet pasienten sine psykiatriske medisiner og ble akutt innlagt på sykehus på grunn av symptomer i samsvar med nevroleptisk malignt syndrom. I det følgende, etter at hun kom tilbake fra Marokko, merket familien hennes økende sløvhet og svakhet, noe som resulterte i manglende evne til egenomsorg og kommunikasjon.

basert på nevrofysiologisk testing ble akutt aksonal polyneuropati diagnostisert. I TILLEGG viste MR i hjernen med administrasjon av gadolinium store områder av signalabnormalitet uten forbedring, hovedsakelig involverer det hvite stoffet i begge halvkule, og strekker seg til midbrainstrukturene. CSF-analyse ga minimal økning av laktat, normale celletall, protein og glukose. Omfattende testing for autoimmune sykdommer samt infeksiøse og malignitetsrelaterte etiologier, oftalmologisk undersøkelse og analyse av eksponering for tungmetaller eller organiske kjemikalier viste normale resultater. En intermitterende episode av magesmerter førte til mistanke om porfyri, og faktisk viste urin-og blodprøver mild forhøyelse av porfobilinogen og delta-aminolevulinsyre. Et behandlingsforløp med hemearginat ble innført presumptivt til genetisk testing for porfyri viste seg negativ.

Til tross for symptomatisk behandling ble pasientens tilstand gradvis redusert i løpet av de neste fire ukene, noe som resulterte i respirasjonssvikt som krevde intubasjon og mekanisk ventilasjon. Videre oppstod bilateral dyp venetrombose til tross for konsekvent administrering av profylaktisk subkutan lavmolekylært heparin.

pasienten ble overført til nevrokritisk omsorgsenhet for videre evaluering. Gjenta MR av neuroaxis viste progresjon av signalavvikene med ytterligere involvering av ryggmargen. En systematisk gjennomgang av tidligere undersøkelser og klinisk presentasjon førte til metabolsk opparbeidelse som viste forhøyet tHcy i plasma (53,3 µol / L), lavt Met (9,6 µol/L) og MMA-uria (1168 mmol/mol kreatinin) i nærvær av normale nivåer av vitamin b12 i serum. CblC-defekten ble påvist ved enzymatiske og komplementære studier i dyrkede fibroblaster og MMACHC-mutasjonsanalyse identifiserte en homozygot mutasjon (c.347 t > C) som tidligere har blitt rapportert. Behandling med intravenøse injeksjoner AV oh-kobalamin (1000 µ) ble startet, daglig i to uker, deretter tre ganger i uken i de neste fire ukene, etterfulgt av ukentlig tilskudd. Etter fire ukers behandling viste hjerne-OG ryggradsmri en markert reduksjon av unormale hvite substanser, og tHcy -, Met-og MMA-konsentrasjonene var tilbake til det normale. Pasienten forbedret seg jevnt og kunne avventes av ventilatoren. Etter avvenning av sentralt virkende medisiner pasienten var i stand til å følge kommandoer, og innen to måneder, hun var i stand til å gå med hjelp. Men vedvarende nevropsykologiske underskudd, inkludert forvirring og hukommelsestap, krevde etterbehandling i et boligpleieanlegg etter seks måneders intensiv nevrologisk rehabilitering.