Abstract

CD147 er et bredt uttrykt integrert plasmamembran glykoprotein og har vært involvert i en rekke fysiologiske og patologiske aktiviteter i kombinasjon med forskjellige partnere, inkludert syklofiliner, caveolin-1, monokarboksylattransportører og integriner. Nyere data viser at Både CyPA og CD147 i betydelig grad bidrar til nyrebetennelse, akutt nyreskade, nyrefibrose og nyrecellekarsinom. Her vurderer vi dagens forståelse av cyclophilin A OG CD147 uttrykk og funksjoner i nyresykdommer og potensielle implikasjoner for behandling av nyresykdommer.

1. INTRODUKSJON

CD147 ER et allestedsnærværende distribuert integrert transmembran glykoprotein som tilhører immunoglobulin (Ig) superfamilien . Og det har vært involvert i en rekke fysiologiske og patologiske effekter gjennom interaksjon med forskjellige bindingspartnere som cyclophilin (CyPs), caveolin-1, monokarboksylattransportører, integriner og E-selektin . Hittil har mange studier vist AT CD147 har deltatt i reguleringen av lymfocyttresponsivitet, karsinommetastase, monokarboksylattransportør (MCT) induksjon, inflammatorisk responsiv og spermatogenese . Blant disse partnerne kan syklofiliner, spesielt cyclophilin A (CyPA), undersøkes hyppigst de siste årene. CyPA er et allestedsnærværende distribuert protein som tilhører immunophilin familien som deler peptidyl-prolyl cis-trans isomerase aktivitet . Nåværende forskning har gitt overbevisende bevis for å identifisere Nøkkelfunksjonen Til CyPA i flere humane sykdommer som virusinfeksjoner, kardiovaskulære sykdommer, kreft, revmatoid artritt, sepsis og astma . EKSPRESJON AV CD147 på nyretubulære celler ble rapportert hos kyllinger og kaniner for første gang. I 2009, Shimada et al. I utgangspunktet ble DET observert AT CD147 ble diffust uttrykt i de proksimale og distale tubulære epitelceller hos de fleste pasienter og friske voksne, men ble ikke påvist i glomeruli . I dag foreslo en voksende mengde forskning CyPA og CD147 involvering i viktige prosesser av nyresykdomspatologier. Målet med denne artikkelen er å gjennomgå dagens kunnskap Om CyPA og CD147 om potensielle roller i nyresykdommer for å tilby nye terapeutiske strategier.

2. Ekspresjon og Funksjon Av CyPA

CyPs er en familie av allestedsnærværende distribuerte proteiner som er evolusjonært godt konserverte og eksisterer i alle celler av organismer i både prokaryoter og eukaryoter . Humane CyPs inneholder 16 familiemedlemmer som er strukturelt forskjellige og ligger intracellulært så vel som ekstracellulært . Blant disse familiemedlemmene er CyPA, som primært er et intracellulært protein og Det grunnleggende Antallet Cyper, uttrykt i overflod i alle pattedyrcelletyper. CyPA ble først renset fra bovintymocytter i 1984 og bekreftet som den primære intracellulære reseptoren av det immunsuppressive legemidlet ciklosporin A (CsA) . Blant disse kjente humane CyPs Er CyPA som housekeeping protein det mest omfattende cytosoliske medlemmet, som står for ~0,1-0.6% av det komplette intracellulære proteomet . CyPA-genet er lokalisert til regionen 7p11. 2-p13 . Strukturen til cypa hos mennesker inneholder åtte tråder med antiparallelle β-ark i en flatt β-fat med to helikser som dekker topp og bunn . Selv Om CyPA hovedsakelig ligger intracellulært, kan Det skilles ut i det ekstracellulære miljøet i ulike celletyper på grunn av inflammatoriske stimuli som infeksjon, hypoksi og oksidativt stress . Den konkrete mekanismen For CyPA-frigivelse i disse cellene kan antagelig være forbundet med acetyleringen Av CyPA . Videre synes acetylert CyPA å spille en mer signifikant inflammatorisk rolle enn umodifisert CyPA i vaskulære glatte muskelceller . Den utskilte Formen Av CyPA, kjent som autokrin/parakrin faktor , kan mediere intercellulær signalkommunikasjon og er identifisert som en potent kjemoattractant for monocytter , nøytrofiler , eosinofiler og T-celler in vitro. FOR tiden bekreftet NOEN undersøkelser CD147 som en overflatereseptor for ekstracellulær CyPA . Den kjemotaktiske aktiviteten til CyPA medieres delvis gjennom binding med CD147-reseptor . I tillegg, i likhet med andre syklofiliner, Har CyPA en aktivitet av peptidyl-prolyl cis-trans isomerase som katalyserer isomeriseringen av peptidbindinger fra transform til cis-en ved prolinrester for å be om proteinfolding og kan spille avgjørende roller i mange biologiske forhold, inkludert proteinfolding, menneskehandel, montering, t-celleaktivering og cellesignalering . CyPA gjelder et mangfoldig sett av proteiner kjent som molekylære anstand på grunn av sin cellulære lokalisering, enzymatiske egenskaper og rolle i proteinfolding . De økte nivåene av løselig ekstracellulær CyPA kan påvises hos pasienter med inflammatoriske responser som i serum hos pasienter med sepsis , i nesevæsker hos pasienter med astma og i plasma hos pasienter med koronararteriesykdom . Noen studier med muterte CyPA-proteiner viser at CyPA kan indusere kjemotakse av leukocytt og signalering via to distinkte veier: Ppiaseaktivitet og ekstracellulær binding TIL CD147 . NOEN undersøkelser MED NMR har vist at CyPA effektivt katalyserer prolyl cis-trans isomerisering av cellesignaladapterprotein Crk, HIV – 1 kapsidprotein og interleukin-2 tyrosinkinase og modulerer dermed deres funksjoner . De detaljerte funksjonene Til CyPA i ulike typer celler er nødvendig for å bli studert videre. Videre ble CyPA rapportert å være involvert i differensiering av nyreepitel via hensin-polymerisasjonsveien. Hensin, som er et multidomain, multifunksjonelt 230-kDa ekstracellulært matriksprotein, er en kaninortolog av det humane DMBT1-genet og er involvert i modulering av epiteldifferensiering, medfødt immunitetsforsvar og tumorigenese . Hensinuttrykk i de fleste epitelier oppdages i forskjellige vekselvis spleise former. Peng et al. observert at ciklosporin A, cypa-hemmeren, modulerer den ekstracellulære matriksenheten av hensin og differensieringen av nyreepitelceller ved å undertrykke Ppiase-Aktivitet Av CyPA og dermed for første gang viste En direkte påvirkning Av CyPA-mediert ppiase-aktivitet på nyrepiteldifferensiering. Resultatene tyder på At Ppiaseaktivitet Av CyPA kan regulere nyrepiteldifferensiering ved hensinpolymeriseringen.

CyPA ble rapportert å være en avgjørende proinflammatorisk signalvei i monocytter . Wei et al. illustrert At CyPA stimulering aktivert Akt og NF-kB signalveier og derfor forhøyet antiapoptotisk protein Bcl-2 uttrykk i endotelceller . De observerte også At CyPA-behandling aktiverte NF-kB VIA ERK1 / 2-vei I human monocytisk cellelinje THP-1 . Flere studier viste at utskilt CyPA kunne binde seg til OG aktivere celleoverflaten reseptor CD147 og deretter resultere i økt ERK og Akt signalering . Derfor, til dags dato, inkluderer de viktigste signalveiene forbundet Med CyPA/CD147 akt, ERK1 / 2, MAPK og NF-kB.

3. Ekspresjon og Funksjon AV CD147

CD147 ER et sterkt glykosylert transmembranprotein som tilhører immunglobulin superfamilien og er kodet i menneske av et gen lokalisert til 19p13. 3 . CD147 gen locus har 10 eksoner . Fire spleisevarianter, KALT CD147-1, CD147-2, CD147-3 og CD147-4, transkriberes fra det humane CD147-genet på grunnlag av data i Entrez-Gendatabasen. BLANT disse isoformene ER CD147-2 DEN mest uttrykte og distribuerte varianten AV CD147, og derfor er dette skjemaet betegnet SOM CD147. CD147 distribueres i stor utstrekning på forskjellige nivåer på overflaten av ulike typer celler, inkludert hematopoietiske celler, epitelceller, endotelceller, immunceller, glatte muskelceller og tumorceller . Det har forskjellige navn i forskjellige arter som rotter og kyllinger (HT7 neurothelin OG 5a11 antigen ) (OX-47 antigen OG CE9 ), mennesker og mus (gp42 og basigin ). CD147 er nylig beskrevet for å indusere produksjonen av flere matrix metalloproteinaser( MMPs), som fører til omdøping til EMMPRIN for «extracellular matrix metalloproteinase inducer». CD147 ble demonstrert For Å ha strukturen Galß1 → 4 (Fuca1 → 3) GlcNAc, som kalles Lewis X-strukturen . Hos mennesker ble dette proteinet først beskrevet Av Biswas og kollegaer som en tumorcelleavledet kollagenase-stimulerende faktor kalt TCSF laget AV tumorceller som stimulerer produksjon av en kollagenase (matrix metalloproteinase type 1, MMP-1) av fibroblaster . CD147-protein med forskjellig opprinnelse fra humane celler og vev har blitt identifisert av forskjellige laboratorier og har blitt kalt som en ekstracellulær matriks metalloproteinaseinduktor (EMMPRIN) , HAb18G eller M6 antigen . Humant CD147-protein består av 269 aminosyrer, som utgjør et ekstracellulært domene som inneholder 206 aa, et transmembrant domene som inneholder 24 aa og et cytoplasmatisk domene som inneholder 39 aa . Det transmembrane domenet inneholder en leucin glidelås og en ladet rest (glutaminsyre). Det ekstracellulære domenet har tre n-koblede glykosyleringssteder, som gir festesteder til svært forgrenede sukkerarter, og glykosylering av disse nettstedene varierer i det forskjellige organet. Forskjellene i denne glykosyleringen kan resultere I EN rekke fysiologiske roller AV CD147.

CD147 utøver ulike roller gjennom samspill med ulike ligander. Yurchenko et al. VAR de første til å bekrefte CD147 som den viktigste signalreceptoren for ekstracellulære syklofiliner . ET stort antall bevis har også identifisert CD147 som hovedcelleoverflatereseptor for innføring Av Cypssignaler i målceller . CD147 bindende partnere er ikke fullt kjent ennå, og tallet vil trolig vokse i fremtiden. FOR tiden inkluderer CD147 bindingspartnere cyclophilin, caveolin-1, monokarboksylattransportører (MCT-1,3,4) , integriner , E-selectin , S100A9, CD98, CD44 og CD147 selv (Figur 1). DET ekstracellulære domenet TIL CD147 ble vist å interagere med caveolin-1, cyclophilin, β1 integrin og CD147 selv, og det transmembrane domenet er assosiert MED CD43, MCT og syndekan . Ligandene inkludert caveolin – 1 og E-selectin blir ganske enkelt introdusert som følger.

3.1. E-Selectin

E-selectin (endotelial selectin), et adhesjonsmolekyl, er en av selectin-familien med godt karakteriserte roller i leukocytt homing . Det er vanligvis uttrykt av endotelet på steder av skade eller inflammatorisk stimulering. Kato et al. DET ble observert HOS mus med renal iskemi/reperfusjonsskade AT CD147 – / – nøytrofiler viste mindre binding til E-selektin. OG de fant også ved injeksjon av merkede nøytrofiler i mus at CD147 – / – nøytrofiler var mindre lett rekruttert til nyrene enn Bsg+ / + seg. DISSE resultatene tyder på AT CD147 også er en fysiologisk ligand For E-selektin og spiller en uunnværlig effekt på adhesjon til vaskulære endotelceller i nyreskade forårsaket av iskemi / reperfusjon. Effekten kan være forbundet med sialyl Lewis X i STRUKTUREN AV CD147 som et minimalt gjenkjenningsmotiv for E-selektin. FORUTEN CD147 er det identifisert tre representative e-selektinligander på nøytrofiler, inkludert p-selektin glykoproteinligand-1 (PSGL-1), E-selektinligand-1 og CD44 .

3.2. Caveolin-1

Caveolin-1 Er en pivotal modulator av caveolae-avhengig signalering og en hovedkomponent av plasmamembranen caveolae . Caveolin – 1 har vist seg å interagere direkte MED CD147 . Tang og Hemler observert at caveolin – 1 kunne hindre CD147 dannelse for å redusere mmp produksjon og antatt AT CD147 kan være negativt regulert av caveolin-1. Omvendt er det bevis for at overuttrykk av caveolin – 1 kan resultere i en økning av høyt glykosylert FORM AV CD147 og lette celleinvasjon ved å indusere mmp-produksjon i murine hepatokarsinomcellelinjer .

Oppregulering AV CD147 har vært involvert i patogenesen av en rekke sykdommer, som astma , lungebetennelse , revmatoid artritt , koronararteriesykdom og svulster . Forhøyede CD147-nivåer ble også observert i et stort antall maligne tumorer og har vist seg å være assosiert med tumorutvikling og progresjon i eksperimentelle og kliniske tilstander. CD147 ber også virusinfeksjon og invasjonen av noen mikroorganismer i vertsceller . I tillegg antyder en voksende mengde bevis at CD147 utfører forskjellige funksjoner i både membranbundne og oppløselige former . Signalveier VIA CD147 omfatter aktivering AV PI3-kinase, ERK1 / 2, MAPK og kjernefaktor kappa B på en celleavhengig måte .

For øyeblikket er de nøyaktige molekylære mekanismene For CyPA / CD147-interaksjonen fortsatt ikke belyst i detalj. Yurchenko et al. antatt at den enzymatiske aktiviteten Til CyPA er nødvendig FOR CD147-mediert signalering på grunnlag av forsøkene med mutanter Av CyPA uten PPIase-aktivitet . Videre, Seizer et al. viste at CD147-bindingsstedet For CyPA overlapper Med Det Aktive ppiase-stedet . De fant også at mutanter Av CyPA, med et konservert CD147-bindingssted og uten enzymatisk aktivitet, fortsatt ga en sterk kjemotaktisk effekt, noe som tyder på at Cypas kjemotaktiske aktivitet kunne medieres direkte via binding til CD147 .I TILLEGG ble CD147-mangel, CyPA-mangel eller anti-CD147 monoklonalt antistoff funnet å redusere infarktstørrelsen betydelig etter 24 timer og 7 dager ved akutt myokardinfarkt etter iskemi/reperfusjon . Resultatene kan være forbundet med redusert monocytt-og nøytrofilrekruttering. I samsvar med den forrige studien skapte ikke behandling med en kombinasjon av anti-CyPA og ANTI-CD147 en bedre beskyttende effekt sammenlignet med de individuelle behandlingene , noe som tyder på at anti-CD147 og anti-CyPA kan virke på samme cyklofilin-CD147-interaksjon.

4. CD147 og CyPA i Nyrecellekarsinom

Flere studier AV CD147 i tumorvev viste at oppregulert ekspresjon er assosiert med klinisk aggressiv atferd og dårlig prognose hos en rekke krefttyper . Nyrecellekarsinom (rcc) som representerer den vanligste maligniteten til nyrer som finnes hos voksne, utgjør 2-3% av alle ondartede svulster hos voksne . I flere år HAR FUNKSJONENE TIL CD147 i RCC blitt evaluert ved hjelp av mange eksperimentelle metoder. I 2006, Tsai et al. innledningsvis viste AT CD147 og MMP-9 ble overuttrykt i nyrecellekarsinomer ved immunhistokjemi, og oppregulering AV CD147 i tumorceller var assosiert med dårlig prognose hos pasienter med KLARCELLET nyrecellekarsinom (CRCC) . Dessuten fant de også at høyere uttrykksnivåer AV CD147 var korrelert med høyere t-staging og nukleær gradering i CRCC. Tsai et al. viste at overuttrykk AV CD147 og fascin i RCC korrelerte positivt med avanserte kliniske stadier og overlevelsestid og høyere CD147 immunoscores også korrelerte positivt med fascin i RCC . Så de spekulerte på at anti-CD147 antistoff kan være effektivt for å hemme tumorvekst og utvikling av multidrugsresistent RCC. Men de testet ikke hypotesen. Senere, Liang et al. RAPPORTERT AT CD147 OG VEGF var overuttrykt hos de fleste pasientene med avansert RCC, og begge var signifikant korrelert MED TNM stadium og prognose for avansert RCC . I tillegg bekreftet de at sammenhengende uttrykk FOR CD147 – / VEGF-og CD147 + / VEGF + var uavhengige prognostiske indikatorer for avansert RCC(begge). I 2013, Sato et al. observert in vitro og in vivo at nedregulering AV cd147 av siRNA resulterte i redusert VEGF-og bFGF-ekspresjon, celleproliferasjon og invasivt potensial, og overekspresjon AV CD147 ble observert hos pasienter som fikk sunitinibbehandling, så vel som i sunitinib-resistente 786-o-celler . BASERT på de ovennevnte studiene kan VI trekke konklusjoner om AT CD147 kan spille en viktig rolle i utviklingen av avansert RCC og CD147 kan være et nytt mål for behandling av RCC.

Blant Medlemmene Av CyPs-familien ble CyPA først vist å være overuttrykt i tumorer, som kreft i bukspyttkjertelen og brystkreft . CyPA i kreftbiologi interagerer MED CD147, som først ble bekreftet i humant bukspyttkjertelkreft i 2006 . Yurchenko et al. det ble vist at CyPA regulerte celleoverflateuttrykket FOR CD147 via det transmembrane domenet TIL CD147, og dermed lette celleproliferasjonen av bukspyttkjertelkreft. Overekspresjonen Av CyPA ved mange typer kreft korrelerer tett med tumorutvikling, malign transformasjon, proliferasjon, apoptose og metastase . Det er spekulert i Om CyPA kan ha en sentral rolle i utviklingen og prognosen FOR RCC og kan være et nytt terapeutisk mål for RCC. Forskningen ovenfor på CyPA og DEN molekylære mekanismen TIL CD147 er imidlertid mindre bekymringsfull. Det er derfor behov for mer forskning for å identifisere Cypas funksjon og DEN molekylære mekanismen TIL CD147 og / eller CypA ved nyrecellekarsinom.

5. CD147 og CyPA ved Akutt Nyreskade

Akutt nyreskade (AKI) er anslått å utgjøre 1~2% av sykehusinnlagte pasienter, og prevalensen er mer enn 40% ved opptak til intensivavdelingen . Og dødelighet hos ICU-pasienter med AKI og multiorgansvikt er rapportert å være større enn 50% . Mekanismen TIL AKI er fortsatt uklar. I 2009 viste Dear og hans kolleger i cecal ligation and puncture (CLP) indusert organdysfunksjon ved forskjell i gelelektroforese (DIGE) at syklofiliner inkludert CyPA økte i overflod etter CLP og sepsis-indusert nyresvikt ble signifikant svekket etter AT CD147, reseptoren For CyPA, ble hemmet av anti-CD147 antistoff intraperitonealt. Videre ble serum TNF-α, IL-6 og IL-10-konsentrasjon 24 timer etter CLP signifikant redusert, noe som antydet at injeksjon av anti-CD147-antistoffer signifikant reduserte pro-og antiinflammatorisk cytokinproduksjon. Derfor konkluderte forfatterne at anti-CD147 kunne forhindre AKI og CD147 synes å være et nytt mål for sepsis-indusert AKI, som er i samsvar med begrepet Kato et al. . CD147 genmangel mus viste også mindre tubulær skade ved å hindre nøytrofil migrasjon etter renal iskemi/reperfusjon som er en AV de viktigste mekanismene FOR AKI .

så vidt vi vet kan energiforbruket være forbundet med AKI . NYLIG ER CD147-mangel funnet å indusere ATP-uttømming i AKI forårsaket av iskemi, og den primære dyrkede Bsg – / – TECs resulterer i ATP-uttømming ved hypoksi . Disse resultatene antyder AT CD147 kan delta i laktatmetabolismen gjennom interaksjon med MCT, som er EN av FUNKSJONENE TIL CD147 i AKI.

Flere studier har vist at ekstracellulær cyclophilin utøver proinflammatorisk effekt VIA CD147 og anti-CD147 antistoffer er antiinflammatoriske (Figur 2) . Den patofysiologiske relevansen Av CyPA-CD147-interaksjonen for inflammatoriske prosesser er undersøkt i en rekke dyremodeller. Forskningen på synoviale makrofager hos pasienter med revmatoid artritt observerte At CyPA-og CD147-ekspresjon ble påvist, og stimulering AV CD147 induserte produksjon AV MMP-9 og proinflammatoriske cytokiner og fremmet cellemigrasjon i makrofager. Følgelig førte blokkering av interaksjonen MELLOM CD147 og CyPA av antistoffer i en kollagenindusert artrittmodell til en signifikant reduksjon av artritts symptomer . MEN NÅR DET gjelder iskemisk nyreskade, KAN CD147 være et dobbeltkantsverd i sykdomsprosessen, fordi oppregulert CD147 kan føre til ødeleggelse av vev gjennom å heve mmp-produksjon og indusere leukocyttinfiltrasjon i iskemisk vev . NYLIG BLE CD147 funnet å interagere Med E-selektin for å fremme nyrebetennelse ved renal iskemi / reperfusjonsskade ved å øke nøytrofilinfiltrasjonen i tubulointerstitium, som kan spille en avgjørende rolle i patogenesen av postiskemisk nyresvikt ved å frigjøre cytotoksiske proteaser og oksygenavledede radikaler. Det var likevel ingen forskjeller I CyPA-ekspresjon mellom villtype og bsg – / – mus med iskemisk AKI, noe som tyder på at interaksjonen MELLOM CD147 og CyPA kanskje ikke er involvert i utviklingen av iskemisk AKI . Videre studier er nødvendig for å forstå denne interaksjonen fullt ut.

Mer nylig, Zhu et al. anta at ved å undersøke CD147 i hepatocellulært karsinom at MER CD147-uttrykk kan vekke responsen av inflammatoriske cytokiner og T-celler for å forbedre immunmiljøet for å forsinke utviklingen av hepatocellulært karsinom, ligner DE mulige rollene TIL CD147 i sepsis. FOR tiden undersøker teamet vårt potensielle roller OG mekanismer FOR CD147 / CyPA i sepsis og sepsis-indusert AKI. Studiene i fremtiden vil forhåpentligvis integrere disse funnene i diagnose og / eller behandling av sepsis og sepsis-indusert AKI.

6. CD147 Og CyPA i Nefritt

Lupus nefritt (LN) resulterer vanligvis i høyere dødelighet og dårlig livskvalitet. Diagnostisk nøyaktighet for mange biomarkører, som nøytrofil gelatinaseassosiert lipokalin (NGAL) og monocyt chemoattractant protein-1 (MCP-1), forblir utilfredsstillende . CD147 skulle være komplisert i patogenesen AV LN gjennom polarisering Av T-lymfocytter. MER nylig ble DET utført en studie for å observere AT CD147 ble påfallende uttrykt i skadede glomeruli og infiltrerende inflammatoriske celler uten skadede tubuli, og både plasma – og URIN CD147-nivåer hos pasienter med LN var doble de av patologiske kontroller og sunne kontroller . Det ble også rapportert at CD147-NIVÅENE i plasma korrelerte sterkt med CD147-nivåene i urin og serum Cr-verdier, mens CD147-nivåene i urin var markert forhøyet enn plasma. Plasma CD147 syntes å være signifikant overuttrykt i LN med alvorlig betennelse og positivt korrelert signifikant med nyresykdomsaktivitet, noe som tyder på at PLASMA CD147 nivåer kunne reflektere SYKDOMSAKTIVITETEN TIL LN. I tillegg oppnådde kombinasjonen av plasma CD147 og komponent C3 et pålitelig AUC-nivå (AUC, 0,92) for å estimere patologisk LN-aktivitet og produsere nøyaktig diagnose for å veilede ideell LN-behandling. Når Det gjelder CyPA, deltar Den i inflammatorisk respons, og kan dermed være forbundet med LN.

7. CD147 og CyPA i Renal Fibrose

Renal fibrose er den viktige determinant og prognostisk prediktor for kronisk progressiv nyresvikt, som står for ca 8-10% av individer i utviklede land . De nøyaktige cellulære mekanismene som fremmer tubulointerstitial fibrose etter akutt nyreskade forblir dårlig eliminert . For tiden anses det at overdreven akkumulering av ekstracellulær matriks (ECM) resulterer i tilstand av fibrose . ECM-syntese og degradering er komplisert modulert AV TGF – β, MMPs og andre.En stor mengde forskning har vist at makrofag infiltrering i skadet interstitium kan øke produktet av cytokiner relatert til fibroblastproliferasjon og aktivering. SOM tidligere nevnt uttrykkes CD147 på makrofager og fungerer som en ligand Av E-selektin. Mus med trippel knockout Av E-, P-og l-selektin indikerer en signifikant reduksjon i makrofagrekruttering etter ensidig ureteral obstruksjonskirurgi . Dataene foreslår AT CD147 uttrykk på makrofager kan utøve en avgjørende rolle i makrofag infiltrasjon i interstitium gjennom binding til selectins. I tillegg er EN eksperimentell studie observert på tubulære epitelceller (TECs) at CD147 på fibroblaster er involvert i induksjon av hyaluronan, som er forbundet med fibroblastdifferensiering som respons PÅ TGF-β .

DET er velkjent AT CD147 induserer Produksjon Av MMPs, OG CD147-ekspresjon i fibroblaster økes MED TGF-β 1 for å indusere fibroblast-til-myofibroblastdifferensiering og for å øke cellekontraktiliteten i vevsreparasjon . DERFOR ble DET foreslått AT CD147 kunne utøve en sentral rolle i nyrefibrose. En studie med mus leverfibrose modell rapporterte at ekspresjonsnivået FOR CD147 økte med utviklingen av fibrogenese og redusert under leverfibrose spontan utvinning . OG forskerne fant AT CD147 antistoff ville utøve hemming effekter på lever stellat celler aktivering og undertrykke leverfibrose . En nylig studie viste at Bsg – / – mus i interstitiumet ved hjelp av en ensidig ureteral obstruksjonsmodell hadde mye mindre fibrose enn Bsg+/+ på 14 dager etter operasjonen , OG MMP-2 og MMP-9− aktiviteter ble undertrykt I Bsg−/ – mus. VIDERE var TGF-β respons lavere i primære bsg−/ – tubulære epitelceller. De ovenfor beskrevne resultatene viste AT CD147 fremmer dannelsen av nyrefibrose og foreslo AT CD147 ville ha flere effekter på å fremme nyrefibrose som hyaluronanproduksjon, regulering Av MMPs og makrofaginfiltrasjon og kan være et nytt kandidatmålgen for forebygging av organfibrose og terapeutisk målretting. I fremtiden kan blokkering AV CD147 av siRNA eller anti-CD147 antistoff utføres in vivo og in vitro for ytterligere å verifisere EFFEKTEN AV CD147 på nyrefibrose.CyPA og CD147 ble funnet å være oppregulert hos pasienter med inflammatorisk kardiomyopati. CyPA – / – mus med coxsackievirus B3-indusert myokarditt viste signifikant redusert T-celle-og makrofagrekruttering etter 8 dager sammenlignet med villmus . BEHANDLING MED NIM811, En CyPA-hemmer, førte til en mer signifikant reduksjon i myokardfibrose på dag 12. Studien ovenfor illustrerer at CyPA kan være involvert i dannelsen av myokardfibrose. I en rottemodell med karbontetrakloridindusert leverfibrose ble NIM811 bekreftet å redusere ekspresjonen av vevshemmer av metalloproteinase-1 og TGF-β . Derfor er det rimelig å anta At CyPA også deltok i dannelsen av nyrefibrose.

8. Konklusjon og Fremtidige Retninger

basert på de ovennevnte ulike studier som er gjennomgått, er det klart i nyresykdommer at BÅDE CD147 og CyPA har multifunksjonelle egenskaper, både uavhengig og som et interaksjonskompleks. Økende bevis viser EN avgjørende rolle FOR CD147 i nyresykdommer, inkludert nyrekarsinom og AKI, sannsynligvis gjennom regulering av forskjellige cellesignalbaner. Målretting Mot CyPA og CD147 ser derfor ut til å være en lovende strategi for behandling av nyresykdommer. siRNA spesifikk målretting CD147 ER et nyttig verktøy for å slå CD147 genet og hemme sin aktivitet . Metoden hadde imidlertid ikke vært ansatt i de ovennevnte studiene. FOR å belyse bestemte FUNKSJONER AV CD147 / CyPA ved nyresykdom, er det nødvendig med mer forskning for å utføre for å bedre forstå mekanismene bak CD147 / CyPA under forskjellige biologiske og patofysiologiske forhold. Til slutt vil det være spennende å se om disse funnene kan utnyttes terapeutisk og føre til utvikling av nye stoffer som forhindrer eller muligens reverserer etablerte nyresykdommer.

Interessekonflikt

forfatterne erklærer at det ikke er noen interessekonflikt angående publisering av dette papiret.

Forfatterbidrag

Xin Qu og Chunting Wang bidro like mye til dette arbeidet.

Takk

dette arbeidet ble støttet av tilskudd Fra National Natural Science Foundation Of China (nr. 81372473) Og China Postdoctoral Science Foundation (nr. 2014m550766).