? BESKRIVELSE (levert av søkeren): Alzheimers sykdom (AD) er den vanligste årsaken til demens og er preget av ekstracellulære plakk dannet ved avsetning av amyloid-? (A?) peptid og intracellulære floker består av hyperfosforylerte former av tau-proteinet. En annen vanlig patologi I AD er cerebral amyloid angiopati (CAA), forårsaket av A? deponering i veggene i cerebral fartøy som fører til vaskulær dysfunksjon og blødning. Den sterkeste genetiske risikofaktoren for BÅDE AD og CAA er ?4 allel av apolipoprotein E (APOE) genet, men flere nyere genom-wide association studier har vist at en lignende apolipoprotein, Clu (Clu), også gir risiko for AD. CLUS rolle i LUFTFARTSTILSYNET er ukjent, men vi har sterke bevis for AT CLU er kritisk involvert i DANNELSEN av LUFTFARTSTILSYNET. Mens mye er kjent om apoE-reseptorbiologi, ER DEN eneste kjente reseptoren FOR Clu, LRP2 / Megalin, svært dårlig uttrykt i den voksne hjernen, noe som tyder på at andre reseptorer er tilstede, men uoppdagede. Vi har funnet Ut At Plexin A4 (PLXNA4) er en ny reseptor som regulerer nivåene av ekstracellulær CLU hos mus og hos mennesker. PLXNA4 nivåer er signifikant redusert i musemodeller AV AD samt menneskelig AD hjernevev sammenlignet med kontroller. Formalet med dette forslaget er a definere HVORDAN clu regulerer A? metabolisme og avsetning i hjernen parenchyma og cerebrovaskulatur. Ved hjelp av en kombinasjon av cellekultur, biokjemi, musegenetikk, farmakologi og patologisk definert humant vev, vil VI bestemme hvordan CLU og PLXNA4 påvirker AD ved å studere funksjonelle endepunkter som histopatologi, vaskulær dysfunksjon, nevritt dystrofi, elektrofysiologi og oppførsel. Dekryptering av denne banen kan føre til nye terapeutiske mål, ikke bare for AD, men også for slag og brystkreft, gitt den nye ROLLEN SOM CLU i de respektive feltene.